Rol pro-crecimiento del represor transcripcional REST en neuronas hiPSC devela mecanismos humano-específicos del neurodesarrollo

WILSON, CARLOS

Jornada; III Jornadas Científicas Avances en Medicina Traslacional ? IUCBC; 2022

Las neuronas son una de las células más longevas del organismo, debiendo adaptarse a condiciones dinámicas para sobrevivir. Recientemente se ha descrito que el represor transcripcional REST/NRSF, uno de los reguladores maestros de la neurogénesis murina, se expresa en cerebro humanos durante el envejecimiento para reprimir la apoptosis neuronal. En este sentido, individuos diagnosticados con la enfermedad esporádica de Alzheimer no expresarían REST durante el envejecimiento, favoreciendo la neurodegeneración cerebral. Estas observaciones contrastan con el rol clásico de REST descrito en neuronas murinas, donde es silenciado luego de la neurogénesis para favorecer la expresión de genes necesarios para la diferenciación neuronal. A diferencia de los reportes actuales, nuestro grupo ha detectado que REST se expresa tempranamente luego de la neurogénesis en neuronas humanas en cultivo, obtenidas por diferenciación de células madre reprogramadas (hiPSC). Además, la degradación de REST con el compuesto X5050 induce la retracción neurítica y un aumento en la bi-metilación en la Lys9 de la histona 3 (H3K9me2), un código represor de la transcripción. Consecuentemente, postulamos que REST favorece el desarrollo y crecimiento de neuronas humanas, mediante el control de la homeostasis de la marca H3K9me2. Además, existe una diferencia en cuanto al control epigenético entre neuronas humanas y aquellas de otros mamíferos. En conjunto, estos resultados nos pueden ayudar a entender las bases del crecimiento neuronal humano, así como también el origen de procesos neurodegenerativos propios de la especie humana asociados a la pérdida de homeostasis genómica y epigenómica.