DISTINTOS PIPELINES DE VIRTUAL SCREENING PARA LA BÚSQUEDA DE INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA (IACEs)

DANTE STRATICO; MARCELO JAVIER OTERO; VICTORIA RICHMOND

Buenos Aires

Simposio; Primer Simposio de Modelado Multiescala para Biociencias y Biomateriales en Argentina SIMODAR; 2022

La Enfermedadde Alzheimer (EA) es una enfermedad que genera pérdida de memoria y dedistintas funciones cognitivas. Actualmente, la mayoría de los tratamientosintentan restituir a niveles fisiológicos la concentración de acetilcolina (AC)disminuida en la EA, mediante la inhibición de la enzima Acetilcolinesterasa(ACE) y de esta manera mejorar las capacidades cognitivas de quienes padecenesta enfermedad1. Este trabajoforma parte de un proyecto de búsqueda de nuevos IACEs, basado en lamodificación del esteroide 2β,3α-dihidroxi-5α-colestan-6-ona (1), cuyoderivado disulfatado presenta actividad IACE a nivel micromolar al ubicarse enla entrada del bolsillo enzimático de la ACE2. Con estos antecedentes, se propone la hipótesis de que unacorrecta funcionalización de la cadena lateral del esteroide generaría unamayor afinidad proteína-ligando, ya que sumaría interacciones con el sitioactivo mediante la cadena funcionalizada, otorgándole actividad IACE ymejorando la actividad del análogo disulfatado. Basados en estahipótesis se formaron dos bibliotecas virtuales de compuestos utilizando lareacción multicomponente Ugi en donde el componente ácido de la misma no sevariará y otorgará el esqueleto esteroidal al producto. Una de las bibliotecasserán compuestos derivados del compuesto 1 y la segunda, derivada de suanálogo disulfatado. Ambas bibliotecas constaron de 3.000 compuestos Ugi. En elcaso de los esteroides disulfatados, primero se puso a prueba su capacidad deatravesar la Barrera Hemato Encefálica (BHE) mediante un Análisis deComponentes Principales (PCA) donde se pudo verificar que los esteroidesdisulfatados presentan propiedades diferentes a compuestos de permeabilidadconocida3 y por ende fueron descartados dado que el target se sitúa en elcerebro. En cambio, los Ugi derivados de 1 se redujeron a 10 candidatosutilizando herramientas de filtrado relacionadas con la afinidad ligando-enzima(docking), similitud en propiedadescon IACEs conocidos (PCA) y capacidad de atravesar la BHE. Finalmente, serealizaron simulaciones de dinámica molecular y cálculos de energía libre deunión para los 10 compuestos Ugi seleccionados, seleccionando 7 compuestos paralas etapas de síntesis y medición de la actividad. Además, seplantea una nueva generación de compuestos Ugi cambiando el esqueletoesteroidal por compuestos con farmacóforos presentes en IACEs de actividadpotente y conocida. Esta modificación llevó a la formación de una biblioteca de91.000 compuestos Ugi con mayor similitud a estos IACEs. Para el screeningde esta nueva biblioteca se aplicaron filtros basados en similitud a compuestosque atraviesan la BHE y a IACEs logrando reducir el número de candidatos a36.000 compuestos Ugi para posteriores etapas de cribado. En este trabajose mostrarán los resultados de estos 3 pipelines de virtual screeningmostrando cómo técnicas de modelado más “blandas” pueden complementar atécnicas de modelado más “duras”.Referencias:1) Stanciu, G.D. Biomolecules, Romania ,2020,10, 1–21.2) Richmond, V. Steroids,Argentina, 2011,76, 1160–1165 3) Meng, F. Sci. Data,Canada, ,2021,8, 1–11.