Las ribonucleopartículas de Staufen son reclutadas a Gránulos de Estrés en una forma dependiente del citoesqueleto

LOSCHI, MARIELA; BOCCACCIO, GRACIELA

Villa Giardino, Córdoba.

Taller; VII Taller Argentino de Neurociencias.; 2005

En un gran número de patologías del Sistema Nervioso, el estrés oxidativo es uno de los principales mecanismos de patogenia, induciendo peroxidación lipídica u oxidación de numerosas proteínas celulares con un marcado efecto deletéreo en la viabilidad de las células afectadas. Como ejemplo de esto puede citarse el estrés oxidativo generado por la acción de distintos mediadores: los radicales libres del oxígeno en la Esclerosis Múltiple y en su correlato experimental, la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE), el g-IFN liberado por linfocitos Th1 en la EAE y el Glutamato al actuar sobre los receptores AMPA/kainato de oligodendrocitos luego de una injuria de médula espinal. Y tanto en la Enfermedad de Parkinson como en el Mal de Alzheimer, el estrés oxidativo se ha visto implicado en el proceso neurodegenerativo. Los gránulos citoplasmáticos de ARN representan unidades funcionales para una gran variedad de eventos celulares tales como transporte, silenciamiento, activación y degradación de ARN mensajeros. Las proteínas de unión a ARN doble cadena, Staufen 1 y Staufen 2, forman gránulos que contienen ribosomas y que se asocian al citoesqueleto. Recientemente hallamos que luego de la inducción de estrés oxidativo o shock térmico, los gránulos de Staufen se remodelan formando Gránulos de Estrés (GEs). Los GEs son organelas citoplasmáticas, inducidas por distintos tipos de estrés celular, que contienen mensajeros transitoriamente silenciados. Ambas clases de gránulos (normales y de estrés) se encuentran en un equilibrio dinámico que puede ser desplazado, en un sentido o en el otro, según los requerimientos y condiciones particulares del ambiente celular. Existe, además, una verdadera remodelación de ambos gránulos al interconvertirse: proteínas ausentes en los gránulos normales, e incluso de localización subcelular distinta, son reclutadas a los GEs, (TIA-1/R y HuR, normalmente de localización nuclear) y proteínas presentes en los gránulos normales se pierden al formarse los GEs (la subunidad menor del ribosoma se encuentra presente en los GEs y no así la mayor -sí presente en las ribonucleopartículas normales de Staufen- (Thomas et al.,2005). Encontramos que los GEs se localizan en la región perinuclear y permanecen asociados a los microtúbulos luego de una extracción con Tritón. Al evaluar el efecto que tienen sobre la formación de los GEs drogas desestabilizantes de microtúbulos y microfilamentos, encontramos que ambos tratamientos provocan cambios dramáticos en la formación de los gránulos de estrés. La ruptura de los microfilamentos causa la acumulación de un mayor número de GEs más pequeños que permanecen dispersos por todo el citoplasma en lugar de concentrarse alrededor del núcleo. Por otra parte, la falta de microtúbulos provoca la formación de GEs de tamaño normal pero de distribución también dispersa La presencia de Staufen en los GEs y la dependencia del citoesqueleto para la formación de los mismos, sugiere que Staufen podría mediar el reclutamiento de motores moleculares que se encarguen de la formación de estas estructuras permitiendo la relocalización de ARNm en respuesta a distintos estímulos. Esto abre numerosos interrogantes como: cuáles son las señales que desactivan el transporte normal hacia la periferia y activan el transporte retrógrado de las ribonucleopartículas de Staufen, cómo se regula la interconversión entre ambos tipos de gránulos y, sobre todo, cómo es que se recupera la distribución espacial de ARNm para que la síntesis proteica vuelva a ser funcional una vez superado el estrés. Resultando esto último de especial importancia en células con síntesis proteica localizada en regiones periféricas como es el caso de oligodendrocitos y neuronas.