Aplicación de herramientas quimioinformáticas para el análisis exploratorio de compuestos antifúngicos agrícolas.

MARÍA LILIANA MIRANDA SANGUINO; VICTORIA RICHMOND; PAU ARROYO MAÑEZ; MARCELO JAVIER OTERO

Congreso; Reunión de la Asociación Física Argentina RAFA 106; 2021

Asociación Física Argentina

En un país agroexportador como la Argentina deben dirigirse esfuerzos de investigación para combatir enfermedadesproducidas por hongos que afectan los cultivos de mayor interés económico comola soja, el trigo, el maíz, entre otros. En este sentido, el uso deherramientas computaciones para el desarrollo de nuevos compuestos conactividad antifúngica presenta las mismas ventajas que aquellas demostradas enel desarrollo de cualquier fármaco: rapidez, disminución de costos y pérdidasasociadas con la síntesis de compuestos que terminan siendo inactivos, etc. Noobstante, a diferencia de otras drogas, durante los últimos años el desarrollode compuestos antifúngicos novedosos se ha hecho una necesidad latente en vistade la creciente aparición de hongos resistentes a los distintos fungicidascomerciales y a su toxicidad. Por ello resulta necesario ampliar el espectro decompuestos con actividad antifúngica, sumar nuevos blancos/modos de acción,junto a la aplicación de otras estrategias como buenas prácticas agrícolas,desarrollo de genotipos resistentes, por sólo mencionar algunas.Con el objeto de estudiar las propiedades de los antifúngicos agrícolas, se creó una base dedatos de 210 compuestos antifúngicos de uso agrícola, aceptados por la Fungidice Resistence Action Committee (FRAC), clasificados por mecanismo deacción (respiración, metabolismo de ácidos nucleicos, biosíntesis de esteroles,transducción de señales, etc.), blanco molecular y naturaleza química. Además, seconstruyó una segunda base de datos de 600 mil compuestos bioactivos de pesomolecular menor a 1000 g/mol, extraída de CHEMBL. Los compuestos de ambas basesfueron caracterizados a través de descriptores moleculares relacionados a diversaspropiedades geométricas, fisicoquímicas, estructurales y de complejidadmolecular, las cuales correlacionan con propiedades importantes tales como labiodisponibilidad, la capacidad de traspasar membranas celulares, laliposolubilidad y la especificidad estructural. Se explorarony estudiaron ambas bases de datos utilizando técnicas de estadística multivariaday de machine learning tales como técnicas de reducción de la dimensión,técnicas de clusterización jerárquicas y no jerárquicas, tests de hipótesis ytécnicas de visualización y análisis exploratorio de datos.A través de un Análisis de Componentes Principales (PCA) se proyectaron los compuestos antifúngicos sobre el espacio químico determinado por los 600 mil compuestos bioactivos, teniendo en cuenta solamente las primeras tres componentes principales. Se encontró que los antifúngicos agrícolas, vistos en formaglobal, se agrupan en una zona definida del espacio químico, lo que evidencia un rango restringido de sus propiedades. Por otro lado, realizando PCA sólo para los compuestos antifúngicos, se evidencia una diferente ubicación en elespacio químico solamente para ciertas familias de antifúngicos, las cuales fueron comparadas, a posteriori, a través de técnicas exploratorias dedatos para estudiar la naturaleza de sus diferencias y similitudes. El siguiente paso de la investigación consistirá en identificar nuevos descriptores que puedan incorporarse al análisis y mejoren la separación de antifúngicos en subgrupos de acuerdo con su modo de acción y blanco molecular, lo cual constituiría una herramienta útil en el diseño racional de fármacos.