EFECTO DE LA DESFERROXIAMINA, CIMETIDINA Y COLESTIRAMINA SOBRE EL DAÑO HEPATICO EN UN MODELO DE PROTOPORFIRIA INDUCIDAD POR GRISEOFULVINA

MARTINEZ, MARÍA DEL CARMEN.; AFONSO, SUSANA GRACIELA; BATLLE, ALCIRA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La Protoporfiria Eritropoyética (PPE), enfermedad hereditaria asociada a una  deficiencia de Ferroquelatasa (FeQ), causa acumulación de protoporfirina IX (PP) en eritrocitos, hígado y piel. La manifestación más grave es la falla hepática progresiva, colestasis y depósitos de PP. En pacientes con PPE y disfunción hepática, se utilizan ácidos biliares (facilitan la excreción de PP), Desferroxamina (Dx) (quelante de hierro), Cimetidina (Cim) (inhibe la actividad de ALA sintetasa (ALA-S)) y Colestiramina (Col) (suprime la circulación enterohepática de porfirinas), que mejoran leve y temporalmente el cuadro clínico. En roedores la Griseofulvina (Gris) inhibe la FeQ con acumulación de hierro y PP produciendo manifestaciones hepáticas similares a las de PPE. Previamente demostramos que la administración de Gris a ratones aumenta la actividad de ALA-S y la PP en hígado, generando estrés oxidativo y daño hepático. El tratamiento con ácidos biliares aumentó la excreción de PP sin revertir el daño oxidativo. El objetivo fue evaluar el efecto de Dx (75mg/kg ip), Cim (72mg/ml agua de bebida) y Col (0.125/p/p en la comida) en ratones alimentados con Gris (0,5% p/p) sobre la biosíntesis del hemo, el sistema de defensa antioxidante y el daño hepático. En relación a los parámetros alterados por Gris, Cim y Col disminuyeron 33% y 60% (p<0,01) la actividad de ALA-S; 255% (p<0,01) y 36% (p<0,05) la acumulación de PP hepática, respectivamente. La Cim, además, redujo 65% (p<0,01) el glutation reducido y aumentó las actividades de Glutation Reductasa (20%, p<0,01) y Superóxido Dismutasa (64%, p<0,01). La Col también redujo los niveles de malondialdehído (44%, p<0,01). La Dx aumentó 37% (p<0,01) la actividad de Glutation-S-transferasa. Los Resultados indicarían que si bien la reversión de las alteraciones en la biosíntesis del hemo mejora levemente el daño hepático producido por la Gris, ni el hierro ni la PP acumulada serían los únicos factores responsables del estado de estrés oxidativo.