Acción del vanadato sobre la expresión del ALAS en un modelo de Porfiria Aguda Intermitente

NICOLÁS, DANIELA; OLIVERI, LEDA; BATLLE, ALCIRA; GEREZ, ESTHER

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2009

La Porfiria aguda intermitente (PAI) se caracteriza por un aumento en la expresión de la primera enzima del camino del hemo, la d-aminolevulinato sintetasa (ALAS) y la consiguiente acumulación de intermediarios tóxicos de esta vía. Se ha demostrado la participación de PGC1¦Á y FOXO1 en el control de la expresión del ALAS. PGC1¦Á es un coactivador de factores de transcripción como FOXO1. La fosforilaci¨®n del sustrato 1 del receptor de la insulina (IRS1) lleva a la activación de la v¨ªa PI3K/Akt/FOXO. En nuestro laboratorio, demostramos que el vanadato (V) inhibe el aumento transcripcional del ALAS hepática actuando a través de la vía PI3K/Akt/FOXO. En base a estos resultados, se decidi¨® investigar los efectos del V en la regulación del ALAS en un modelo de PAI inducida con aililisopropropilacetamida (AIA) y el involucramiento de la v¨ªa PI3K/Akt. Los animales se dividieron en tres grupos: Control (C), AIA y AIA+V. El V (0,2 mg/ml) se administr¨® en el agua de bebida durante 6 d¨ªas antes del sacrificio. El AIA (170mg/kg ip), se administr¨® 16h antes del sacrificio. El grupo C se trat¨® solo con vehículo. En el grupo AIA la actividad del ALAS aumentó un 250% (VC:0,220 U/mg¡À0,136) y el contenido de proteína de ALAS mitocondrial aumentó siete veces respecto al control. El V previno el aumento de actividad del ALAS y llevó los niveles de proteína a 2,6 veces el nivel control. La fosforilación  de IRS1 (Tyr632) no se modificó significativamente en el grupo AIA, mientras que en el grupo AIA+V aumentó un 90%. El AIA tampoco afect¨® la fosforilación de Akt (Ser243) mientras que el V causó un incremento del 33%. Tanto en AIA como AIA+V el nivel de FOXO nuclear disminuyó (75% y 74%, respectivamente) mientras que PGC1¦Á se mantuvo inalterado en ambos grupos. Conclusiones: la vía PI3K/Akt no participaráa en el aumento de ALAS provocado por el AIA mientras que el V inhibe dicha inducción, alentando una mayor investigación de su uso como posible agente terapéutico en los ataques de PAI.