Derivados escopoletina-pirrolidina como inhibidores de acetilcolinesterasa

BRAIAN ALBERTO SIBEN; BRUNELLA BISCUSSI; ANA PAULA MURRAY; MARÍA BELÉN FARAONI

Córdoba

Congreso; Simposio Nacional de Química Orgánica XXIII; 2021

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Mantener losniveles adecuados de acetilcolina en el espacio sináptico mediante lainhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE) es el principal tratamientopara los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (EA). Los principales fármacos autorizadospara la EA son inhibidores de esta enzima. Siguiendo la búsqueda de nuevoscompuestos con menores efectos adversos y mayor actividad biológica, se planteóla síntesis de nuevos híbridos de escopoletina, una estructura prometedora parala obtención de nuevos inhibidores de ACE y con una amplia gama de actividadesbiológicas.aTeniendo encuenta resultados previamente reportados que muestran una interesante actividadinhibitoria de estructuras similares,b y en base a trabajosrealizados en el grupo de investigación donde se redujeron significativamentelos tiempos de reacción mediante el uso de microondas,c se propusola síntesis de nuevos derivados de escopoletina-pirrolidina conectados por unacadena hidrocarbonada de longitud variable, asistida por microondas (Figura 1).En una primera etapa, utilizando escopoletina como sustrato, sintetizada apartir de 2,4,5-trimetoxibenzaldehído,a se obtuvieron conrendimientos moderados a buenos, los derivados bromoalquiléteres que sehicieron reaccionar en una segunda etapa con pirrolidina para dar los derivadosde interés, con rendimientos cuantitativos.Estos híbridos fueron evaluados in vitro como inhibidores de ACEmediante el método espectrofotométrico de Ellman. Los mismos mostraron unamayor potencia de inhibición que los compuestos previamente reportados y unsustancial aumento en la actividad en relación a la escopoletina. Hasta elmomento el compuesto más activo fue el derivado con un linker de seis metilenoscon un IC50= 1,16 µM. En base a los resultados obtenidos, se sintetizarán nuevos híbridos utilizandootras aminas como piperidina, morfolina o dietilamina, los cuáles seránevaluados frente a ACE.