Los efectos anti-inflamatorios de benznidazol en cardiomiocitos y macrófagos murinos están mediados por PI3Kdelta CLASE I

ÁGATA CAROLINA CEVEY; MASCOLO P.; FEDERICO NICOLÁS PENAS; PIERALISI, AZUL V.; SEQUEYRA ALDANA; GERARDO ARIEL MIRKIN; GOREN, NORA

Mendoza

Congreso; Congreso de la Sociedad Argentina de Protozoología 2022; 2022

SAP

Benznidazol (Bz), la droga de elección en muchos países para el tratamiento de la enfermedad de Chagas, induce la eliminación de los parásitos en etapas tempranas de la infección y contribuye a la inmunomodulación. Además de sus efectos parasiticidas, Bz inhibe la vía NF-kB a través del eje IL-10/STAT3/SOCS3. PI3K regula el sistema inmune inhibiendo NF-kB a través de STAT3. En este trabajo estudiaremos la participación de PI3K en los efectos inmunomoduladores de Bz en un cultivo primario de miocardiocitos murinos y una línea celular de macrófagos (M) murinos (RAW 264.7). Ambas poblaciones celulares serán estimuladas con LPS en presencia de LY294002, un inhibidor de PI3K. Bajo estas condiciones, Bz no aumentó la expresión de SOCS3 ni inhibió la expresión de NOS2 ni la liberación de NOx, en M y RAW 264.7. Los M son cruciales en el desarrollo de la patología. Para profundizar en el conocimiento de los mecanismos de acción antiinflamatorios de Bz, evaluamos la expresión de marcadores M1-M2 de M. Bz inhibió la expresión de citoquinas proinflamatorias y la liberación de NOx (M1) y aumentó la expresión de Arginasa 1, Receptor de Manosa, TGF-beta y VEGF-A (M2). Además,aumentó la expresión de PPAR-γ y PPAR-α, conocidos reguladores de la polarización de MФ. PI3K regula directamente la polarización de M hacia un perfil M2. Dado que p110delta, subunidad catalítica de PI3Kdelta, se expresa en células inmunes, realizamos los ensayos en presencia del inhibidor específico CAL-101. Bajo estas condiciones, Bz no pudo ni inhibir el aumento de la expresión de SOCS3 ni inhibir la vía NF-kB. Asimismo, Bz falló en inhibir la expresión de proteínas proinflamatorias (M1) y en aumentar la expresión de marcadores M2. Estos resultados demuestran, por primera vez, que el efecto antiinflamatorio de Bz depende de la actividad de PI3K, tanto en M murinos como en un cultivo primario de miocardiocitos. Además, Bz aumenta la expresión de marcadores M2 de manera dependiente de p110delta.