Fecal calprotectin: diagnostic marker and treatment assessment in bowel inflammatory disease

PICHON RIVIERE, A.; AUGUSTOVSKI, F.; GARCIA MARTI, S.; ARUJ, P; BUENDIA, J.; BARDACH, A.; GALANTE, J; GLUJOVSKY, D.; LOPEZ, A.; REGUEIRO, A.; REARTE, A.

Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

IECS

Año: 2010 p. 1 - 30

1668-2793

IntroducciónEl término de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) engloba un amplio grupo de trastornos inflamatorios del intestino, cuyos exponentes principales son la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). El curso clínico de estas enfermedades consiste en una alternancia de períodos de actividad (recidiva o brotes), de intensidad y gravedad variable , con períodos de quiescencia o inactividad (remisión)[1]. El proceso inflamatorio intestinal subyace a muchos de los signos y síntomas de estas enfermedades, por lo que su detección y monitoreo es fundamental en el manejo clínico. El diagnóstico se basa en los hallazgos endoscópicos y el resultado de la anatomía patológica. Para evaluar la gravedad de la enfermedad, se utilizan diversos índices de actividad, que utilizan parámetros clínicos, bioquímicos, radiológicos, endoscopicos e histológicos, los índices más utilizados son el índice de colitis, índice de Mayo, el índice de Trulove y Witts y el índice de actividad de la enfermedad de Crohn(ver anexo). El tener un test no invasivo, sencillo de realizar para diferenciar entre EII y síndrome de intestino irritable, y, una vez confirmado el diagnóstico, para monitorear la enfermedad, sería de gran utilidad clínica. Los métodos de diagnóstico como la endoscopia intestinal son costosos e invasivos y los marcadores serológicos como proteína C reactiva o eritrosedimentación no son específicos de inflamación intestinal y tienen poca correlación con la actividad intestinal[8].Objetivoevaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la calprotectina(CAL) fecal como marcador diagnóstico y de evaluación del tratamiento en enfermedad inflamatoria intestinalLa tecnologíaLa CAL, es una proteína que compone el 60% de las proteínas citoplasmáticas de los neutrófilos. Tiene propiedades antimicrobianas, por lo que es resistente a la degradación metabólica bacteriana, se mantiene estable en materia fecal hasta 7 días mantenida a temperatura ambiente, y se puede medir en muestras pequeñas (1-2 gramos de materia fecal) por ELISA. La presencia de CAL en materia fecal es consecuencia de la migración de neutrófilos al tejido intestinal. Los niveles de CAL aumentan especialmente en los procesos inflamatorios, encontrándose niveles significativamente altos de esta proteína en pacientes con infecciones intestinales, EII y enfermedades neoplásicas intestinales.[9-11]. MétodosSe realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (medline, cochrane, dare, nhs eed), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. La estrategia de búsqueda utilizada, fue (leukocyte l1 antigen complex[mesh] or calprotectin[tiab] or calcium-binding myeloid [tiab] or calgranulin[tiab] or migratory inhibitory factor[tiab] or mrp[tiab] or myelomonocytic antigen l1[tiab] or l1 antigen[tiab] or 27e10 antigen[tiab] or leukocyte l1 protein[tiab]) and (inflammatory bowel diseases[mesh] or inflammatory bowel[tiab] or crohn[tiab]or ulcerative colitis[tiab])) limits: clinical trial, meta-analysis, practice guideline, randomized controlled trial, con última fecha de búsqueda noviembre de 2009.ResultadosSe analizó 1 revisión sistemática y 4 estudios posteriores. VonRoon y col.[9] realizaron un meta-análisis, acerca de la precisión diagnóstica de CAL para EII y cáncer colorrectal. Se identificaron 30 estudios (5983 pacientes). La precisión diagnóstica de CAL para EII fue más alta en niños que en adultos, utilizando un punto de corte de 100µg/g. (100µg/g, adultos: sensibilidad (S) 0,98 (0,93-0,99), especificidad (E) 0,91 (0,86-0,95), área bajo la curva (ABC) 0.98; niños: S 0,98 (0,94-1), E 0,97 (0,92-0,99), ABC 0.99). 2 estudios evaluaron la utilidad en las recaídas, Tibble y col. encontraron que en el punto de corte de 50µg/g, la S y E para predecir recaída clínica fue del 90% y 83% respectivamente. Costa y col., evaluaron 42 pacientes con CU en remisión clínica, durante 12 meses (89% sensibilidad y 82% especificidad) y 38 pacientes con EC (87% sensibilidad y 43% especificidad); Las concentraciones por encima de 150mg/kg, fueron predictoras de recaída clínica tanto en pacientes con CU (p<0.0001), como en pacientes con EC (p<0.05), siendo mas fuerte la relación en los pacientes con CU, con un hazard ratio de 12.82 (2.93-56.05).D`Inca y col.[12], en un estudio transversal, estudiaron 144 pacientes que se realizaron endoscopía. A todos se les tomó una muestra de materia fecal para medir CAL y lactoferrina. El mejor punto de corte para EII fue de 80µg/Kg (S 79%, E 74%, ABC 0.79 IC95%0.67-0.9). Todos los pacientes con Síndrome de intestino irritable (SII), presentaron valores de CAL normales. Langhorst y col.[13] en otro estudio transversal, estudiaron 139 pacientes con EC (43), CU (42) y SII (54), a los cuales se les realizó colonoscopía con toma de biopsia, laboratorios para marcadores en materia fecal, proteína C reactiva (PCR) en suero e índice de actividad de las enfermedades. Los estudios se realizaron en 7 días. Los índices de correlación entre nivel de inflamación endoscópica y CAL fueron para CU: r=0.49 (p<0.001) y para EC r = 0.35 (p< 0.05), encontrando valores de S y E similares al estudio de D`Inca [12].Para evaluar precisión diagnóstica en recaída, D`Inca y col. [14], siguieron a 162 pacientes con EII en remisión. El 38% de los pacientes con CU recayeron; en la primera muestra, la mediana del nivel de CAL, fue significativamente mayor en los pacientes que recayeron que en aquellos que no lo hicieron (190mg/kg IC95%127-357 vs 49mg/kg IC 95%15-84 con p< 0.001); 31% de los pacientes con EC recayeron, la mediana del nivel de CAL al inicio del estudio, no fue diferente entre los que recayeron de los que no lo hicieron. El mejor punto de corte encontrado fue de 130mg/kg. EL ABC para CU fue de 0.7 (IC95% 0.6-0.8) y para EC 0.65 (IC95% 0.5-0.8). Las concentraciones por encima de 130mg/kg, fueron predoctoras de recaída clínica en pacientes con CU (p<0.0001), pero no lo fueron en los pacientes con EC. Gisbert y col.[15], siguieron a 169 pacientes con EII (89 EC, 74 CU) en remisión, por 12 meses o hasta la recaída. Las concentraciones de CAL en pacientes que recayeron fueron mas altas que aquellos que no lo hicieron (239± 150 vs 136 ± 158 µg/g; p<0.001). En el punto de corte 150 µg/g, el 7.8% de los que tuvieron valores menores a este recayeron, mientras que el 30% de los que presentaron valores mayores a 150 µg/g recayeron (p<0.001). La S y E para predecir recaída (mejor punto de corte 167µg/g), fue de 69% y 75%. El ABC fue de 0.73. Los niveles de CAL fueron mas altos en los pacientes con recaída temprana (<3 meses); la S y E en estos casos fue de 100% y 70%, ABC 0.91, con el mejor punto de corte en 167µg/g. Un nivel de CAL mayor a 150 µg/g, se vio asociado a recaída clínica dentro de los 12 meses (p< 0.001). En el análisis multivariable, la única variable asociada con recaída fue el nivel de CAL mayor a 150 µg/g (OR 4.2 IC95% 1.8-9.1, p< 0.001). Los resultados fueron similares en EC y CU.En cuanto a las políticas de cobertura, solo se menciona esta tecnología en una aseguradora privada (E.E.U.U), quienes la consideran experimental, debido a que su importancia clínica no estaría todavía definida.ConclusionesLa calprotectina podría ser una herramienta útil para diferenciar entre pacientes que presentan un proceso inflamatorio intestinal (procesos infecciosos, químicos, físicos, por sensibilidad inmunológica específica, procesos neoplásicos o de etiología idiopática como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) de aquellos que no lo presentan (síndrome de intestino irritable). La CAL, no es un marcador recomendado para diferenciar entre CU y EC o entre estas y cáncer de colon. Tampoco sirve para diferenciar CU y EC de otras patologías inflamatorias. La mayoría de los estudios sugieren que este marcador en combinación con otros estudios no invasivos e índices clínicos, aumentarían la precisión diagnóstica de la severidad de la inflamación intestinal pero aún su utilidad clínica no está definida con precisión.En cuanto a la evaluación de recaídas, esta proteína, podría ser útil como factor predictor, pareciendo ser mas preciso en las recaídas tempranas (< 3 meses), no estando bien definido el punto de corte óptimo.La debilidad de los estudios analizados, es que todos fueron realizados en pacientes en tratamiento, y no se sabe la eficacia de esta proteína como marcadora de recaída en pacientes que no estén en tratamiento.