Usefulness of prometheus in severe liver failure

PICHON RIVIERE, A.; AUGUSTOVSKI, F.; GARCIA MARTI, S.; GLUJOVSKY, D.; LOPEZ, A.; REY-ARES, L.; BARDACH, A.; REGUEIRO, A.; ALCARAZ, A.; VALANZASCA, P.; ELORRIAGA, N.; ROMANO, M.; ROJAS, J.

Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

IECS

Año: 2011 p. 1 - 30

1668-2793

IntroducciónLa insuficiencia hepática severa está dada por una lesión del hígado que lleva a consecuencias tales como encefalopatía, edema cerebral, sepsis, falla renal, disfunción circulatoria, coagulopatía, sangrado gastrointestinal y trastornos metabólicos.En algunos de estos casos, el trasplante hepático constituye una opción terapéutica, principalmente cuando el MELD (del inglés, Model for End-Stage Liver Disease) es mayor a 20. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a un trasplante y, por otro lado, muchos candidatos a trasplante requieren un sistema de soporte hasta que se consigue el hígado del donante. Por último, algunos pacientes mejoran espontáneamente tras un período de soporte, no necesitando dicho trasplante.Existen dos tipos de categorías en sistemas de soporte hepático: Sistemas que utilizan hepatocitos vivos o tejido hepático, conocidos también como sistemas de soporte hepático bioartificial. Sistemas no basados en células, que incluyen plasmaféresis y hemoadsorción basados en carbón.Dentro de los sistemas no basados en células existen las tecnologías de separación del plasma fraccionado. Entre ellas se pueden mencionar el sistema de adsorción y diálisis (Prometheusr) y el sistema de recirculación adsorbente molecular (MARSr, del inglés \\\\\\\"Molecular Adsorbent Recirculation System\\\\\\\").Dado que Prometheusr realiza únicamente la función hepática de destoxificación, sólo puede ser utilizado por un tiempo limitado. Sus potenciales usos serían: soporte temporario en una falla aguda o en un deterioro repentino de una condición crónica (cuando el trasplante puede ser evitable); en la espera del trasplante hepático; esperando el tiempo de regeneración tras una cirugía hepática (por ejemplo, la resección de un tumor) o hasta que el hígado trasplantado funcione adecuadamente.En el presente informe se evalúa la utilidad del Prometheusr en pacientes con insuficiencia hepática severa.TecnologíaEl hígado no sólo remueve toxinas que se encuentran en el torrente sanguíneo sino también aquellas que están unidas a albúmina (a diferencia de la diálisis renal). Prometheusr tiene la capacidad de depurar tanto las sustancias hidrosolubles como las unidas a proteínas. Este sistema filtra la sangre, reteniendo células sanguíneas y moléculas grandes. El plasma (con la albúmina y otras pequeñas moléculas) es llevado a 2 filtros que adsorben y separan la albúmina de dichas toxinas. Luego, el plasma sin las toxinas es regresado a la porción de sangre retenida en el primer filtro y luego regresado al torrente sanguíneo. Finalmente, el plasma es dializado para remover las toxinas hidrosolubles.El Prometheusr es un sistema consta de 2 circuitos integrados en un equipo de diálisis, uno de diálisis convencional de alto flujo y un modulo especial para separación y adsorción de plasma. Puede ser utilizado tanto para soporte hepático como para diálisis convencional. Las sesiones suelen durar 6-8 horas y se utiliza a través de una vía central.MétodosSe realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud.ResultadosSe incluyeron en este reporte 6 ECAs y una evaluación de tecnologías sanitarias sobre esta tecnología.En 2010 se presentó en forma oral un ECA multicéntrico en el que se comparó el tratamiento habitual versus el mismo tratamiento y Prometheusr, en 145 pacientes con falla hepática aguda sobre una hepatopatía crónica. No hubo diferencias de sobrevida a los 28 y 90 días (66 vs. 63%; p=0,70 y 47 vs. 38%; p=0,35 respectivamente) en el grupo de tratamiento habitual y el de Prometheus. Sólo se observaron diferencias significativas a favor del grupo Prometheusr en pacientes con síndrome hepatorrenal I (p=0,04) o falla severa con puntaje MELD>30 (p=0,02).En 2008 se publicó un ECA donde aleatorizaron 24 pacientes con enfermedad hepática pre-existente con cirrosis descompensada: ocho recibieron tratamiento con Prometheusr, ocho recibieron MARSr y ocho hemodiálisis. Todos los pacientes estaban en evaluación para realizar un trasplante hepático. De los 24 pacientes, 22 terminaron las 6 horas de tratamiento (hubo 2 pacientes del grupo hemodiálisis que tuvieron que cancelarlo por la presencia de coágulos repetidos en los filtros). La única diferencia significativa encontrada fue a favor del grupo MARSr, con un aumento de la tensión arterial sistólica y diastólica del 10,5% y 15,2% respectivamente (p<0,05) y con reducciones en los niveles de creatinina (en el análisis antes-después) en los grupos de MARSr y hemodiálisis (p<0,05). En el grupo Prometheusr se observó una reducción en el recuento de plaquetas (de 96000/mm3 a 76000/mm3; p<0,05). En el seguimiento a 6 meses, no se observó diferencias entre los grupos evaluados tanto en las altas hospitalarias como en la mortalidad (p=NS). En este estudio no se hace mención a revelación de conflictos de interés.Stadlbauer y col publicaron en 2007 un ECA de ramas cruzadas donde trataron 8 pacientes con cirrosis alcohólica y hepatitis alcohólica sobreimpuesta que no respondieron al tratamiento habitual durante 48-72 horas. Recibieron en forma alternada Prometheusr y MARSr. En ambos grupos se filtraron ácidos biliares de igual modo, siendo más eficientes con el ácido cólico que con el ácido quenodesoxicólico. Este estudio contó con el financiamiento de Fresenius Medical Care (desarrollador de Prometheusr).Stadlbauer y col publicaron en 2006 un ECA de ramas cruzadas donde trataron a 8 pacientes con falla hepática aguda sobre una enfermedad crónica, recibiendo en forma alternada Prometheusr y MARSr. Se midieron citoquinas antes y después del tratamiento, encontrando que ambos sistemas realizan un filtrado de las mismas, pero en ningún caso reducen los niveles séricos (excepto en el caso de la IL-10 cuyo filtrado fue mayor en Prometheusr que en MARSr). Este estudio contó con el financiamiento de Fresenius Medical Care (desarrollador de Prometheusr).En 2006 se publicó un ECA en el que se compara el tratamiento habitual solo, o bien junto con la utilización de Prometheusr o MARSr en 18 pacientes con cirrosis alcohólica y hepatitis alcohólica superimpuesta. Tanto el grupo que utilizó Prometheusr como el de MARSr redujeron los niveles de bilirrubina con respecto al grupo de tratamiento estándar, aunque el del grupo Prometheusr fue significativamente más mayor. Sólo el grupo que utilizó MARSr mostró mejorías en la tensión arterial media (Δ cambio, +9 ± 2,4 mmHg versus -0,3 ± 2,4 mmHg con Prometheusr y -5,2 ± 2,1 mmHg con el tratamiento habitual, p< 0,05) y en el índice de resistencia vascular medio. Además, en el grupo MARSr se observó una reducción estadísticamente significativa en la actividad de la renina plasmática, aldosterona, norepinefrina, vasopresina y niveles de nitratos/nitritos. En este estudio se menciona que los autores no tienen conflictos de interés.Una evaluación de tecnologías sanitarias publicada en 2009 refiriere que los estudios que evalúan el sistema Prometheusr son escasos y con limitaciones metodológicas, lo que no permite realizar conclusiones firmes sobre su efectividad en el tratamiento de la insuficiencia hepática.ConclusionesPrometheusr es una tecnología de la cual se han encontrado pocos estudios publicados con escasa cantidad de pacientes, con poco seguimiento a mediano y largo plazo y solamente con resultados intermedios. En los estudios evaluados sólo se han incluido dos estudios que evalúen el uso de Prometheusr en comparación con los cuidados habituales, y no se han reportado mejorías en término de sobrevida, a excepción de uno de ellos que mostró beneficios en aquellos pacientes con síndrome hepatorrenal I o con puntaje MELD >30. Por otra parte, en la mayor parte de los estudios se lo compara con MARSr encontrando resultados similares en la mayor parte de los aspectos evaluados medidos en términos de depuración de sustancias. Sin embargo, MARSr demostró mejores resultados en la tensión arterial media. No se pueden sacar conclusiones sobre sobrevida ni otros resultados relevantes tales como encefalopatía hepática.Si bien parece ser una tecnología con adecuados parámetros de seguridad y efectos adversos, y con un desempeño similar al MARSr, la evidencia disponible es escasa.Se requieren de más estudios con mayor cantidad de pacientes, seguimientos más prolongados y resultados más relevantes para sacar conclusiones definitivas.