Esquizofrenia: ¿una poda excesiva en el jardín cerebral?

Por Francisco J. Barrantes*

La poda de brotes superfluos o supernumerarios es un arte milenario de la frutihorticultura y la jardinería en general que, más allá de generar especímenes estéticamente atractivos, estimula el crecimiento de nuevos brotes de flores y frutos de las plantas. Análogamente, las conexiones entre nuestras neuronas son objeto de la “poda sináptica”, proceso de fundamental importancia en la adolescencia, período durante el cual tiene lugar una intensa reducción –corte y eliminación mediante- de conexiones sinápticas en exceso y la consolidación de sinapsis activas entre las neuronas.

Científicos de la Escuela de Medicina de Harvard, del Instituto Broad, y del Hospital de Niños de Boston han encontrado que el riesgo de esquizofrenia aumenta notablemente en sujetos que poseen en su genoma variantes de un gen que interviene en los mecanismos de poda sináptica. Imaginemos un maestro jardinero ducho en el arte de la poda, experto en reconocer y marcar las ramas caducas, las débiles o las que atentan contra el desarrollo armónico de la planta para que el resto de los jardineros efectúe la poda. En el desarrollo normal del cerebro y de las conexiones interneuronales son los genes quienes “marcan” los “brotes” superfluos que deben ser removidos. En los esquizofrénicos, estos genes marcan demasiadas sinapsis y la poda es excesiva. Tal es la magnitud de esta eliminación de tejido que uno de los pocos signos objetivables por el neuropatólogo en los cerebros post-mortem de esquizofrénicos es el adelgazamiento de la sustancia gris cerebral.

El estudio publicado esta semana en la revista Nature por Sekar y colaboradores es el fruto del estudio de casi 30.000 pacientes esquizofrénicos comparados con un número aún superior de sujetos normales, y más de 700 especímenes de cerebros post-mortem, provenientes de trabajos realizados en 22 países. El trabajo de Nature es una inusual combinación de resultados de biología molecular, inmunología, y microscopía de superresolución, con la enorme casuística genética arriba mencionada. Lo que el consorcio de científicos ha verificado en un sistema modelo murino (es decir, utilizando ratones) es que una variante de un gen participa activamente en la “poda sináptica”, pero con características anormales que podrían remedar lo que sucede en la esquizofrenia.

El genoma humano contiene más de 100 loci (lugares ‘fijos’ dentro de los cromosomas) que han sido asociados al riesgo de esquizofrenia, pero sin lugar a dudas la asociación genética más fuerte que se ha encontrado es el locus del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC es su sigla en inglés). Nuestro cromosoma 6 aloja una importante cantidad de genes que codifican proteínas involucradas en el sistema inmunitario. El cerebro humano no es ajeno al cuidado que este sistema ejerce sobre los órganos para desembarazarse de patógenos y moléculas foráneas. El gen del componente del complemento 4 (“C4”), y una de sus variantes, C4A, se encuentran en el cromosoma 6 y aparentemente este último es el que confiere el riesgo genético de desarrollar esquizofrenia, desencadenando una cascada inmunológica anormal en las células de la microglia –células que forman el sistema inmune del sistema nervioso central – lo cual afecta etapas críticas del desarrollo de la corteza cerebral.

La esquizofrenia –más correctamente las esquizofrenias, ya que se trata de un conjunto relativamente heterogéneo de patologías psiquiátricas con un alto componente genético y hereditario – afectan a más de 25 millones de personas en todo el mundo. Se inician en la adolescencia tardía y adultez temprana, y sus mecanismos de génesis son aún desconocidos. Es justamente en estos periodos críticos del desarrollo en los que maduran y se consolidan importantes circuitos neuronales en ciertas regiones, mediante procesos de maduración tardía de la corteza cerebral que se inician en la adolescencia y que se cree que progresarían hasta la tercer década de la vida. En síntesis, el estudio de Nature constituye un hito importante de la Neurociencia contemporánea, que pone en evidencia una vez más cómo los estudios del microcosmos cerebral pueden tener repercusiones de peso en un conjunto de enfermedades psiquiátricas – entre las más devastadoras y enigmáticas de la Medicina actual.