A 200 años del descubrimiento de la enfermedad de Parkinson

Este año se cumplen dos siglos de que el neurólogo británico James Parkinson describiera por primera vez la enfermedad que luego llevaría su nombre en su célebre trabajo, Un ensayo sobre la parálisis con temblor (An Essay on the shaking palsy).

Desde aquel momento, la ciencia busca entender sus causas, mecanismos de acción y tratamiento para esta enfermedad caracterizada por la muerte prematura de un grupo de neuronas de dopamina presentes en el cerebro y, consecuentemente, el progresivo deterioro de las funciones motoras.

Ya en el siglo XX, el uso de fármacos usados en pacientes con trastornos psiquiátricos evidenció un tipo particular de efecto secundario al que se denominó parkinsonismo farmacológico porque sus síntomas son muy similares a los característicos de la enfermedad de Parkinson. Si bien el parkinsonismo secundario desaparece al retirar la droga, se expone al paciente a posibles episodios psicóticos y al neurólogo a un complicado dilema médico.

Un equipo de trabajo integrado por investigadores del CONICET y de la Universidad de Buenos Aires estudió los mecanismos moleculares involucrados en el parkinsonismo secundario inducido por estos medicamentos antipsicóticos, que ejercen su acción al bloquear los receptores de dopamina D2 en las neuronas. Para entender este fenómeno desarrollaron ratones mutantes incapaces de producir estos receptores.

“La administración de bloqueantes de receptores D2 en ratones normales produce efectos similares a los encontrados en humanos, disminución de la actividad motora hasta alcanzar un estado catatónico caracterizado por inmovilidad absoluta. Los ratones sin receptores D2, sin embargo, no sólo son refractarios a los efectos de estas drogas sino que tienen una actividad motora espontánea prácticamente normal a pesar de no contar con este tipo de receptores. Esto genera una controversia acerca de la importancia del rol del receptor D2 en el aprendizaje y ejecución de las funciones motoras”, explica Estefanía Bello, becaria posdoctoral del CONICET en el Instituto de Fisiología Biofísica ‘Bernardo Houssay’ (IFIBIO) y primera autora del artículo publicado en el número de abril de Molecular Psychiatry.

La dopamina es un neurotransmisor (biomolécula que trasmite información de una neurona a otra) que activa en el SNC diferentes tipos de receptores celulares y produce diversos efectos. Si el bloqueo de los receptores D2 por medio de un fármaco deteriora notoriamente las funciones motoras (como en el caso de parkisonismo secundario), es esperable ver síntomas similares en animales que no tienen estos receptores. Sin embargo esto no ocurre.

“Se nos ocurrió entonces que los animales a los que les eliminamos el gen del receptor D2 desarrollan alguna compensación genética desconocida que les permite armar un circuito de control del movimiento y puentear la falta”, cuenta Marcelo Rubinstein, investigador superior del Consejo y director del Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI, CONICET), máximo responsable de la investigación.

Para poner a prueba esta hipótesis, los investigadores desarrollaron ratones a los que es posible eliminarles el gen que produce el receptor D2 en cualquier momento de su vida, para poder observar los diferentes efectos que la supresión produce según la etapa del desarrollo en que ocurre.

“Encontramos que cuando los ratones perdían los receptores ya de adultos mostraban un parkinsonismo similar al de aquellos no mutantes a los que se suministraban antipsicóticos. Cuanto mayores eran los animales a los que se les sacaba la posibilidad de fabricar el receptor, más marcado era el deterioro de sus posibilidades de aprendizaje y ejecución motora”, cuenta Bello.

Esto llevó a los investigadores a la conclusión de que si bien los receptores celulares de dopamina D2 juegan un rol fundamental en la ejecución y planificación motora –de ahí los efectos de los antipsicóticos que los bloquean- cuando un animal nace sin ellos desarrolla mecanismos genéticos que permiten compensar la ausencia. Sin embargo, estos mecanismos no se activan cuando la supresión de los receptores ocurre en la vida adulta.

“Ocurre que el SNC es más plástico cuanto más joven es el individuo, por eso un animal que nace sin estos receptores puede puentear la falta, pero no sucede lo mismo cuando los pierde de grande”, concluye Rubinstein.