Nota - 2/12/2022
23/11/2022 - CIENCIAS BIOLÓGICAS Y DE LA SALUD

Un medicamento para tratar infecciones arroja resultados alentadores para combatir la enfermedad de Parkinson

Estudios in vitro, liderados por especialistas del CONICET, indican que un derivado del antibiótico tetraciclina demeclociclina cuenta con potencial para prevenir la muerte celular que causa esa condición neurodegenerativa y sientan bases para la realización de estudios preclínicos.

Especialistas del CONICET en Tucumán demostraron en estudios in vitro que un derivado de la tetraciclina demeclociclina (DMC) – un antibiótico para tratar múltiples infecciones – tiene efectos neuroprotectores sobre las neuronas dopaminérgicas que se ven afectadas en la enfermedad de Parkinson (EP), una patología de muerte neuronal progresiva que afecta al 1% de la población mayor a 65 años y que, de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, su prevalencia podría duplicarse en 2030. Los resultados del trabajo se describen en la revista Cells.

“Estamos dando a conocer al mundo una nueva molécula, proponiéndola como un prometedor fármaco para ser estudiado en modelos animales”, afirma Rodrigo Tomas-Grau, coautor del estudio y becario posdoctoral del CONICET en el Instituto de Investigación en Medicina Molecular y Celular Aplicada (IMMCA, CONICET-UNT-SIPROSA), con base en Tucumán.

La EP fue descrita y caracterizada hace más de 200 años; sin embargo, al día de hoy no existe un fármaco capaz de detener o siquiera enlentecer el proceso de muerte neuronal. Solamente están disponibles los de carácter paliativo que actúan aliviando los síntomas de la enfermedad. Este contexto, naturalmente adverso, demanda que la comunidad científica desarrolle nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes y por consiguiente la de su grupo familiar.

Hace ya más de veinte años que investigadores de la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido, identificaron una proteína presente en las células dopaminérgicas, denominada alfa-sinucleína (aS), que agregada bajo determinadas condiciones se convierte en un “potente” tóxico que impulsa el avance de la EP.

En este marco, y a través de una estrecha colaboración entre especialistas del IMMCA y del Instituto del Cerebro de Paris, en Francia, trabajaron sobre un fenómeno que originalmente se descubrió de manera “absolutamente fortuita”, señala Tomas Grau. Descubrieron que doxiciclina, un antibiótico de amplio espectro, era capaz de inhibir la muerte neuronal causada por los agregados tóxicos de la aS, pero con una dificultad: su actividad antibiótica invalidaría su prescripción para tratamientos neuroprotectores por la resistencia bacteriana que podría generar. Para superar esta dificultad, los especialistas del CONICET de Tucumán y colegas de Francia y España se centraron en otro antibiótico de la familia de las tetraciclinas llamado demeclociclina (DMC).

Mediante el empleo de técnicas de síntesis química, los especialistas del CONICET, en conjunto con sus colaboradores franceses, lograron sintetizar una nueva molécula hasta antes desconocida en el mundo: un derivado de DMC, denominado demeclociclina reducida (DDMC). Con ella, en estudios in vitro no solo demostraron que tiene un efecto protector de las neuronas dopaminérgicas al reducir de manera significativa la agregación de las proteínas aS, sino que además no tiene actividad antibiótica.

Florencia González Lizárraga, becaria posdoctoral del IMMCA y coautora de este descubrimiento, señala que el nuevo trabajo forma parte de un “ambicioso proyecto de investigación” financiado por la Agencia Nacional de Promoción Científica (ANPCyT), y que contó con un subsidio de la Asociación France Parkinson. Y agrega: “En el IMMCA nos encargamos de estudiar los modelos biofísicos y celulares para determinar el efecto neuroprotector de DDMC”.

Los especialistas que firman el nuevo trabajo científico también comprobaron, en estudios in vitro, que DDMC disminuye procesos inflamatorios que contribuyen al proceso neurodegenerativo de la EP y que están asociados a la activación de células inmunes (macrófagos del cerebro) como resultado de la agregación de la proteína aS.

El equipo científico destaca además que los resultados de la investigación sugieren que DDMC puede ser un candidato prometedor como fármaco para el desarrollo de estudios preclínicos de la enfermedad de Parkinson en modelos animales. En ese sentido, Tomas-Grau afirma: “El siguiente paso será probar la seguridad y eficacia de la droga en ratones transgénicos que poseen características de la enfermedad. Sólo después de haber sorteado exitosamente muchos de estos ensayos en organismos modelo de la enfermedad, podría ser candidata para ensayos en humanos”. Y agrega: “El camino es largo, pero dada la abundante evidencia del efecto neuroprotector de tetraciclinas, creemos que justifica seguir trabajando en esta dirección”.

El estudio fue liderado por Rosana Chehín, doctora en Bioquímica e investigadora del CONICET en el IMMCA, y Bruno Figadère, de BioCIS (CNRS-Universidad de Paris-Saclay), en Francia. Del trabajo también participaron Diego Ploper, Benjamín Socías y César Ávila, investigadores del CONICET en el IMMCA; Rita Raisman-Vozari, Pierre Besnault, Aurore Tourville y Patrick P. Michel, del Instituto del Cerebro de Paris (ICM,CNRS-INSERM-Universidad de la Sorbona); Clémence Rose, Blandine Seon-Méniel y Laurent Ferrié, de BioCIS (CNRS/Universidad de Paris-Saclay); Rosa M. Mella, Patricia Villacé y Clarisa Salado, de Innoprot SL-Parque Tecnológico de Bizkaia, en España; y Jean-Michel Brunel, del INSERM y de la Universidad Aix-Marseille.

Por Maximiliano Grosso – Área de Comunicación de CONICET NOA Sur
Referencia bibliográfica: Tomas-Grau, R., González-Lizárraga, F., Ploper, D., Avila, C. L., Socías, S. B., Besnault, P., ... & Chehín, R. (2022). Neuroprotective Effects of a Novel Demeclocycline Derivative Lacking Antibiotic Activity: From a Hit to a Promising Lead Compound. Cells DOI: https://doi.org/10.3390/cells11172759