Impresión 3D de cápsulas para liberación modificada de fármacos

EUGENIA FIORDELLI; IVANA COTABARREN; GALLO LOREANA

Congreso; Exposición y Congreso Internacional de Farmacia y Bioquímica; 2019

IntroducciónLa impresión 3D consiste en crear un objeto tridimensional sólido a partir de un modelo digital. Desde su creación, tres décadas atrás, ha sido utilizada en las más diversas industrias, tales como automotriz, aeroespacial, biomédica y alimentaria, ente otras. La aplicación de estas tecnologías en el campo de la administración de fármacos ha sido investigada y más recientemente realizada con la aprobación de la FDA (Oficina de Administración de Alimentos y Medicinas de los Estados Unidos), del comprimido orodispersible impreso en 3D, Spritam, potenciando aún más las capacidades de impresión 3D para fabricar formas de dosificación complejas y personalizadas [1]. Los beneficios de esta tecnología para el diseño de formas farmacéuticas incluyen la producción de geometrías complejas que modifiquen sustancialmente los perfiles de liberación del fármaco [2], la fabricación de medicamentos personalizados [3], la habilidad de combinar más de un fármaco y/o dosis en una misma forma farmacéutica [4], entre otras.Si bien existen diferentes tecnologías de impresión 3D, el modelado por deposición fundida (FDM) es la que encuentra mayor aplicación en la industria farmacéutica. En particular, en la impresión por FDM se funde un material termoplástico en forma de filamento que se deposita mediante una boquilla capa a capa hasta conformar la pieza. La boquilla se encuentra por encima de la temperatura de fusión del material y puede desplazarse en tres ejes controlada electrónicamente. Previamente al proceso de impresión se debe realizar el diseño del producto digitalmente.En este contexto, el objetivo del presente trabajo es estudiar la factibilidad de utilizar la impresión por FDM para el desarrollo de cápsulas para la vía oral que permitan modificar la liberación de fármacos.Materiales y MétodosEl diseño de las cápsulas se realizó con un software de diseño 3D (diseño A y diseño B, Tabla 1). Para la impresión se utilizó una impresora 3D tipo FDM empleando un filamento de alcohol polivinílico (PVA). Las cápsulas se imprimieron con un total de 75 capas que se depositaron progresivamente una encima de la otra. El fármaco modelo seleccionado fue cromoglicato de sodio (CS) el cual por vía oral está indicado en las alergias alimentarias y en el tratamiento coadyuvante de los trastornos inflamatorios crónicos intestinales (colitis ulcerosa y proctitis). En primer lugar se imprimió hasta la capa 65 de la cápsula, a partir de la cual la impresora se detuvo mediante comandos específicos. Posteriormente, se incorporaron 100 mg de CS mediante un embudo diseñado e impreso ad-hoc para el proceso. Luego del llenado con el sólido se continuó con la impresión de la tapa. Para la impresión de las cápsulas los siguientes parámetros fueron evaluados: velocidad de impresión de las capas que conforman la tapa de la cápsula (Vcapas), flujo o cantidad de material impreso en las capas de la tapa (Fcapas) y temperatura de extrusión de la boquilla (Text). Posteriormente, se estudió la velocidad de disolución del fármaco desde las cápsulas impresas. Para ello se empleó un aparato de disolución tipo II utilizando 900 ml de agua destilada a 37 °C como medio de disolución. Se evaluó la velocidad de disolución de las cápsulas impresas con y sin sinker. Los ensayos se realizaron a diferentes velocidades de agitación (50, 100 y 150 rpm). Con fines comparativos se evaluó el perfil de liberación de CS desde cápsulas de gelatina rígida a 150 rpm. Se determinó la cantidad de fármaco liberado por espectrofotometría UV a 326 nm. ResultadosEn primer lugar, se muestra el efecto sobre la cápsula de las diferentes variables de impresión. Principalmente, se buscó obtener un cierre hermético de la tapa superior de la cápsula luego del llenado con el polvo del fármaco. La Tabla 1 muestra dos ejemplos de cápsula (no exitosa y exitosa) con los seteos de impresión correspondientes. Se puede observar que el cambio de diseño de la cápsula a una más esférica resultó fundamental para lograr la correcta impresión de la tapa. Esto se debe a que la técnica de impresión 3D necesita la existencia de soportes para la deposición sucesiva de capas y el diseño B resulta más apropiado. Por otra parte, resultó de gran importancia modificar la velocidad de impresión de las capas que conformar la tapa de la cápsula (Vcapas), estableciendo valores considerablemente más bajos que el valor establecido por defecto (i.e., entre 3 y 7.5% del valor nominal para las capas 64 a 75 del modelo B). Además, se incrementó el flujo o cantidad de material impreso en las capas de esa misma zona para facilitar el pegado de las mismas (F64-75 entre 150 y 170% del valor nominal). La temperatura de extrusión de la boquilla (Text) no generó mayores cambios en los resultados obtenidos.Tabla 1. Modificaciones en el diseño y los parámetros de impresión.DiseñoABText (ºc)200190Vcapas (%)100V64-66= 7.5; V67= 3; V68-75= 7.5Flujo (%)100F64-69= 170; F70-75= 150La Figura 1 muestra los perfiles de disolución de las cápsulas 3D en comparación con las cápsulas de gelatina rígida. En todos los casos se observa que las cápsulas 3D mostraron una liberación retardada del fármaco. En la Figura 1a se exhiben los perfiles de liberación del fármaco sin la utilización de sinker y a diferentes velocidades de agitación. Se observaron diferencias en los perfiles de liberación de CS que se pueden atribuir a la diferente ubicación superficial de las cápsulas en los vasos del aparato de disolución según la velocidad de agitación (i.e., cápsula adherida a la pared del vaso a 50 rpm o adherida al agitador a 100 y 150 rpm). Es decir, el PVA se erosiona de manera diferente según la velocidad de agitación, generando liberación del fármaco a distintos tiempos. Por otro lado cuando se utilizó sinker (Figura 1b) todas las cápsulas se ubicaron en el fondo del vaso y se abrieron a aproximadamente al mismo tiempo. Esto demuestra que el PVA experimenta una erosión similar independientemente de la velocidad de agitación. Los resultados obtenidos muestran la factibilidad de producir formas farmacéuticas orales mediante impresión 3D para la liberación retardada de fármacos.