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1. Introducción. Las micropartículas presentan un gran potencial como sistemas portadores de fármacos para el tratamiento de enfermedades que requieren de liberación directa en el pulmón. Los métodos de obtención de las mismas son variados, entre ellos: la micronización por molienda, el secado por atomización y la precipitación utilizando fluidos supercríticos. Generalmente las micropartículas para inhalación están compuestas por excipientes biocompatibles, entre ellos polímeros capaces de interaccionar, cubrir o cargar en su superficie principios activos. Para tratar la Tuberculosis Multiresistente, por ejemplo, otros autores desarrollaron sistemas particulados conteniendo ofloxacino e hialuronato sódico, los cuales pueden ser administrados por vía inhalatoria. El método seleccionado para su obtención fue el secado por atomización de dispersiones de los componentes en mezclas etanol/agua, el cual permitió obtener una elevada fracción de partículas respirables. Una vez administradas, las partículas fueron selectivamente captadas por los macrófagos alveolares y demostraron mayor eficacia y seguridad en los tratamientos que el fármaco puro. Aunque estos materiales demostraron interesantes propiedades biofarmacéuticas, no se realizaron estudios del sólido a nivel molecular, particulado y a granel. El entendimiento de la relación entre las propiedades físico-químicas de las partículas, el proceso y la aplicación propuesta podría contribuir al diseño racional de sistemas particulados sólidos. Por lo expuesto, el objetivo del presente trabajo es la obtención y caracterización de partículas obtenidas mediante secado por atomización de soluciones acuosas de ácido hialurónico (AH) y ofloxacino (Ofx). Para ello se obtuvo, en primer lugar, la forma ácida del polímero, se lo combinó con proporciones crecientes del fármaco y se lo estudió por microscopía electrónica, difracción de rayos X y espectroscopía infrarroja de transformada de Fourier. 2. Materiales y Métodos 2.1. Obtención y titulación de la solución de AH. Se preparó una solución de hialuronato de sodio de concentración aproximada de 0,5% p/v que se hizo pasar a través de una resina de intercambio catiónico. El eluído se colectó a partir de que su pH disminuyó a 3, indicando la presencia de una cantidad significativa de AH disuelto. Luego, se tituló la solución obtenida utilizando una solución valorada de NaOH 0,01M. La concentración resultante fue de 0,28% p/v de AH. 2.2. Neutralización del AH con Ofx. Se separaron tres alícuotas de 200 mL de la solución del ácido obtenida en 2.1, las cuales se combinaron con distintas proporciones del antibiótico a fin de neutralizar el 50%, 75% y 100% de los grupos ácidos del polímero. Se midió el pH de las soluciones (AH-Ofx)x resultantes. El subíndice x representa el porcentaje de neutralización. 2.3. Atomización de las soluciones de (AH - Ofx)x. Las partículas se obtuvieron por atomización de las soluciones preparadas en el punto 2.2 cuya concentración de sólidos totales se incrementó de 0,41 a 0,55% p/v según su contenido de Ofx. Las condiciones operativas del proceso fueron: temperatura de entrada del aire de secado 110ºC, caudal de aire de atomización 400 L/h, caudal de la dispersión 3,5 mL/min y velocidad del aire de secado 35-38 m3/h. Se registró la temperatura de salida alcanzada por el equipo y se calculó el rendimiento del proceso. 2.4. Caracterización de las partículas. 2.4.1. Microscopía electrónica de barrido. El tamaño y la forma de las partículas fueron examinados por microscopía electrónica de barrido (SEM). 2.4.2. Difracción de rayos X. Los sistemas particulados de mezclas (AH-Ofx)x y de componentes puros (AH y Ofx) obtenidos por secado por atomización y la mezcla física fueron analizados mediante la técnica de difracción de rayos X. Para ello se trabajó a temperatura ambiente en un rango angular de 2θ entre 5º y 50º y una velocidad de barrido de 0,035º 2º/min. 2.4.3. Espectroscopía infrarroja de transformada de Fourier (FTIR). Se tomaron los espectros FTIR de compactos de bromuro de potasio conteniendo cada una de las muestras en una concentración del 1-1,5 % p/p. 3. Resultados 3.1. Obtención de los materiales particulados. Las soluciones atomizadas presentaron valores de pH entre 3,00 y 5,08 en función de la proporción de fármaco agregado, el cual neutraliza los grupos ácidos del polímero. Los valores de rendimiento del proceso de secado por atomización se incrementaron del 40 al 51% conforme se aumentó la concentración de sólidos totales en la solución atomizada. Este resultado indica que el rendimiento puede ser mejorado procesando soluciones más concentradas. La temperatura de salida registrada se encuentra dentro de un rango aceptable para procesar muestras termosensibles (70-79°C). 3.2. Análisis de tamaño y forma de las partículas obtenidas por atomización. El diámetro de Feret máximo promedio de las partículas para todos los polvos fue aproximadamente de 1,5 μm. Las partículas son redondeadas, con una o más concavidades, de superficie lisa y no se diferencian cristales de Ofx. La forma y tamaños obtenidos encuentran relación con la composición de las partículas y el método de obtención. Como es sabido, el secado por atomización genera en la mayoría de los casos pequeñas partículas esféricas. Sin embargo, se encuentra descripto que los polímeros, por su elevada masa molecular, difunden lentamente en relación a la velocidad radial de retroceso de la superficie de la gota durante el secado generando esferas huecas o con poros, como sucede en este caso. 3.3. Difracción de rayos X. El AH secado por atomización presentó un patrón de difracción correspondiente a una sustancia amorfa. En el difractograma de Ofx, en cambio, se pudieron identificar los picos agudos característicos de esta sustancia cristalina. Tal como se esperaba, los diagramas de difracción de la mezcla física fueron la suma de los patrones de difracción de los componentes puros, mientras que no se pudo reconocer la estructura cristalina del Ofx en los difractogramas de los productos (AH-Ofx)x, siendo éstos muy semejantes al de AH. 3.4. Espectroscopía infrarroja de transformada de Fourier (FTIR). En primer lugar, se analizó el espectro del AH a fin de verificar su obtención mediante la técnica de intercambio iónico. Se observó la desaparición de las señales a 1615 y 1410 cm-1 correspondientes a la tensión asimétrica y simétrica del grupo CO2- presente en el hialuronato de sodio, acompañado de la aparición de la banda característica de tensión C=O del grupo COOH a 1736 cm-1. En segundo lugar, se evaluó la posible interacción iónica entre AH y Ofx. En los productos, entonces, fue posible identificar nuevamente las señales correspondientes al CO2- pero esta vez solapadas a picos correspondientes a grupos funcionales del fármaco. 4. Conclusiones. Los sistemas obtenidos son partículas de tamaño adecuado para ser administradas por vía pulmonar. Además, su forma guarda relación con la composición de la solución atomizada y método de producción. El fármaco vehiculizado en las partículas se encuentra en estado amorfo e interaccionando iónicamente con el polímero portador indicando la formación de un complejo polímero-fármaco. El proceso de obtención no utiliza solventes orgánicos y presenta rendimientos aceptables para la escala laboratorio. Los interesantes resultados obtenidos motivan profundizar la caracterización de las partículas (por ejemplo: determinación del diámetro aerodinámico, análisis térmico y valoración del contenido de fármaco), así como también, evaluar la influencia de la interacción ácido-base en la liberación del fármaco desde la partícula.

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