Desarrollo de sistemas matriciales de liberación modificada de Hamamelis virginiana constituidos por un polvo co-procesado obtenido por secado por atomización

GALLO LOREANA; JULIANA PIÑA; SANTIAGO PALMA; BUCALÁ VERÓNICA; RAMIREZ RIGO M.VERÓNICA

Capital Federal

Congreso; Exposición y Congreso Internacional de Farmacia y Bioquímica; 2011

SAFYBI

Introducción: El valor del mercado mundial de medicamentos en base a drogas vegetales ascendió significativamente según los registros de la CBI Market Survey (2008). Esta tendencia se debe al crecimiento de la población y a la creciente popularidad en el uso de productos naturales. Las drogas vegetales tienen un importante potencial terapéutico a ser explorado en sistemas de liberación modificada (SLM) que mejoren la eficiencia, reduzcan la toxicidad y/o contribuyan a la adherencia a los tratamientos. Si bien se reconocen las ventajas de los SLM, estos sistemas han sido poco estudiados utilizando principios activos de extractos vegetales (EV). Resulta interesante explorar nuevos materiales particulados de utilidad en el diseño de SLM de EV, utilizando para ello procesos fácilmente escalables para promover su adopción por el sector industrial.En este contexto, el objetivo de este trabajo fue la obtención y caracterización de materiales co-procesados mediante secado por atomización constituidos por un EV medicinal, un polímero y un adyuvante del secado que puedan ser utilizados en un SLM matricial para la vía oral. Los SLM matriciales de tipo hidrofílico consisten en un compacto que contiene una mezcla del principio activo con uno o más polímeros que en contacto con el agua se hinchan y forman una capa gel responsable de modular el proceso de liberación desde la forma farmacéutica. Materiales: Se seleccionó Hamamelis virginiana como EV modelo. Este EV es utilizado en el tratamiento de trastornos varicosos, patología crónica que afecta a más del 35% de la población argentina. La carboximetilcelulosa (CMC) es un polímero ampliamente usado en sistemas matriciales. La CMC de media viscosidad fue seleccionada sobre la base de ensayos previos. Finalmente, el SiO se seleccionó como adyuvante del secado por producir polvos de buen flujo con adecuados rendimientos. Métodos: El extracto fluido (EF) de virginiana se obtuvo por decocción de sus hojas en agua a 100º C. El residuo sólido (RS) del EF se determinó por evaporación del agua hasta peso constante. Los materiales co-procesados se obtuvieron mediante secado por atomización de la dispersión acuosa de los materiales en diferentes proporciones. Se estudió la influencia de la concentración de CMC en el comportamiento de los polvos co-procesados y sus correspondientes compactos. Las proporciones evaluadas fueron (RS:SiO2:CMC=(1:1:0,3), (1:1:0,15), (1:1:0,075) y (1:1:0,037) respectivamente). Además, el EF sin aditivos se secó con fines comparativos. Las condiciones operativas del proceso fueron: temperatura de entrada del aire de secado 150ºC, caudal de aire de atomización 400 l/h, caudal de la dispersión 2 ml/min y >velocidad del aire de secado 35-38 m3/h. El rendimiento del proceso y el porcentaje de humedad del producto se utilizaron como indicadores de la eficiencia de secado.La caracterización de los sólidos consistió en la evaluación de la fluidez del polvo (ángulo de reposo e Índice de Carr), el tamaño de partícula (por difracción láser), la forma (por microscopía electrónica de barrido) y la higroscopicidad. Los polvos obtenidos fueron compactados en una prensa hidráulica a 0,5 ton. Se estudió la liberación del EV desde los compactos en un equipo de disolución (Aparato 2) a 50 y 100 rpm por 2 h en 900 ml de fluido gástrico simulado y las siguientes 6 h en fluido intestinal simulado a 37° C. Se determinó la cantidad de EV liberado por espectrofotometría UV a 280 nm. El mecanismo de liberación se evaluó mediante el estudio de sorción de agua, erodibilidad y frentes de hinchamiento. Resultados: La eficiencia del proceso de secado fue adecuada. Los rendimientos fueron altos encontrándose una relación inversa entre este indicador que va del 74 al 84 % y la concentración de CMC en la dispersión a atomizar. El EV sin aditivos y el RS:SiO2 (1:1) mostraron rendimientos del 68 y 85%, respectivamente. El rendimiento disminuye con la mayor proporción de CMC por ser éste un material viscoso tendiente a pegarse sobre las paredes del equipo, efecto que contrarresta el SiO2. Por otro lado los polvos co-procesados arrojaron contenidos de humedad cercanos al 3 %, valores relativamente bajos para EV secos. Los co-procesados mostraron valores de ángulo de reposo entre 17 y 25º e índices de Carr entre 13 y 17,5 %, ambos indicativos de buena fluidez. El promedio del diámetro volumétrico de las partículas para todos los polvos se encontró alrededor de 10 µm, tamaños frecuentes en el secado por atomización. Las partículas fueron redondeadas, corrugadas y de superficie rugosa. En cambio, la partículas de EF sin aditivos fueron esféricas, levemente corrugadas y de superficie lisa. La morfología de las partículas co-procesadas puede atribuirse a su composición. La superficie rugosa es característica de partículas conteniendo SiO2 en la superficie. Según algunos autores,durante el secado las partículas más pequeñas migran hacia la superficie de la gota. Considerando que la dispersión atomizada presenta partículas de SiO2 de tamaño entre 0,2-0,3 µm suspendidas en el EF y la CMC disuelta, su ubicación en exterior de la partícula es probable. Por otro lado, la forma corrugada se relaciona con un efecto de inestabilidad en la formación de la gota, la cual se acentúa al aumentar la proporción de sólidos atomizados. Las formas corrugadas generan partículas menos cohesivas y más dispersables siendo esta característica, junto a la posible presencia de SiO2 en la superficie, las responsables del buen flujo del nuevo material particulado. El estudio de higroscopicidad mostró que el polvo de EV sin aditivos y la CMC son materiales higroscópicos (27 y 26g de humedad adsorbida/100g de sólido seco, respectivamente). En cambio la higroscopicidad de los co-procesados fue similar entre ellos y se encontró alrededor de 16g de humedad adsorbida/100g de sólido seco. Finalmente, a modo de referencia la higroscopicidad para el polvo RS:SiO2 (1:1) fue de 13g de humedad adsorbida/100g de sólido seco. De estos resultados se desprende la importancia del uso de SiO2 en la obtención de polvos menos sensibles a cambios relacionados con la humedad relativa ambiente. La velocidad de liberación del EV desde los compactos mostró ser dependiente de la concentración de CMC. El compacto con la mayor concentración de CMC moduló la liberación del EV, sin embargo no liberó la totalidad del mismo en el período de 8 h (tiempo de tránsito gastrointestinal de un comprimido administrado por vía oral). Por otro lado, el compacto conteniendo la menor concentración de CMC liberó rápidamente el EV. Las dos concentraciones intermedias consiguieron modular satisfactoriamente la liberación.En base a los resultados obtenidos, la matriz RS:SiO2:CMC (1:1:0,075) fue seleccionada para el estudio del mecanismo de liberación del EV. En efecto, con menor proporción de CMC se obtuvo un co-procesado con buen flujo y estabilidad, alto rendimiento y una matriz que moduló correctamente la liberación. Del estudio de sorción, se encontró que esta matriz incorporó el 50% de su peso en agua a los 30 min. Este rápido mojado facilita la formación de una capa gel alrededor del núcleo seco del compacto que modula la entrada de agua a la matriz y la liberación del EV. La evolución de la capa gel se observó mediante los frentes de hinchamiento y la difusión del EV a través de ella se identificó mediante cambios en la intensidad del color del EV. Sin embargo, a los 180 min del ensayo fracciones de la superficie de la matriz se desprendieron mostrando signos de erosión. La comparación del estudio de erodibilidad y el ensayo de disolución indicó que la erosión del compacto fue coincidente con la velocidad de disolución del EV. De esta forma, el mecanismo de liberación del EV se asocia principalmente a erosión de la CMC en la superficie de la capa gel. En concordancia, al aumentar la velocidad de agitación del medio de disolución (100 rpm) aumentó la velocidad de liberación del EV, comportamiento característico de sistemas matriciales erodibles. Conclusiones: Se obtuvieron nuevos materiales particulados por co-atomización de EV, CMC y SiO2. El proceso de obtención es eficiente y escalable. Las partículas presentan buen flujo y baja higroscopicidad por lo que son aptas para compresión directa. El polvo compactado modula la liberación del EV, siendo la velocidad de liberación dependiente de la proporción de CMC en la matriz. El principal mecanismo de liberación es la erosión de la capa gel.