Formulaciones extemporáneas conteniendo nanopartículas de Praziquantel destinadas a administración pediátrica

GONZALEZ A; GONZALEZ VIDAL NL; RAMIREZ RIGO MV

Buenos Aires

Congreso; Exposición y Congreso Internacional de Farmacia y Bioquímica Industrial 2019; 2019

SAFYBI

Introducción y objetivo: La carencia de formulaciones que satisfagan las necesidades de salud de la población pediátrica es un problema frecuente a nivel mundial, más aún cuando se trata de formulaciones destinadas al tratamiento de enfermedades desatendidas, como lo son muchas parasitosis. Estos vacíos terapéuticos son conocidos como ?formulaciones huérfanas?1. En una formulación huérfana el IFA existe, tiene indicación para la enfermedad a tratar y se presenta en una o varias formulaciones comerciales, pero lo que falta es la forma farmacéutica apta para administración pediátrica1. En la mayoría de estos casos los profesionales acuden a formulaciones disponibles para adultos y las ?adaptan? a los niños. Esta práctica, conocida como uso ?off-label?, trae aparejado una posible aparición de mal sabor, riesgos de inexactitud de dosis y falta de eficacia y/o efectos adversos notorios, y por ello varias agencias internacionales han recomendado extrema precaución en su uso2-4. En el tratamiento de la esquistosomiasis en pacientes pediátricos, el antihelmíntico de elección es el Praziquantel (PZQ), un fármaco seguro, efectivo, de bajo costo e incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS5-7. Sin embargo, PZQ se encuentra sólo en comprimidos convencionales. Cabe mencionar que, este fármaco presenta una muy baja solubilidad acuosa (Clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmaceutica), por lo que su biodisponibilidad podría verse comprometida8,9. Una de las estrategias ampliamente conocida para el mejoramiento de esta propiedad desfavorable incluye la reducción del tamaño de partícula por aplicación de diversas estrategias tecnológicas, a fin de aumentar el área superficial del fármaco y, por ende, su solubilidad y velocidad de disolución10,11. Por todo lo expuesto, el objetivo de este trabajo consistió en el desarrollo y caracterización de una formulación extemporánea conteniendo nanopartículas de PZQ, destinada a ser administrada a pacientes pediátricos.Materiales y métodos: Aplicando metodología de homogeneización a alta presión (HAP) se prepararon nanosuspensiones (NS) de PZQ (1%, p/v), estabilizadas con una mezcla 1:1 de Polivinilpirrolidona (PVP) y Poloxamer-188 (P188), con una relación fármaco:excipiente entre (1:0,5) a (1:3). Posteriormente, estas formulaciones fueron secadas por atomización (previa optimización de los condiciones operativas) y el polvo obtenido fue caracterizado en términos de rendimiento del proceso, distribución del tamaño de partícula, solubilidad, morfología y cristalinidad, y los resultados comparados con el fármaco puro, una mezcla física fármaco-estabilizantes y la NS. Asimismo, el polvo obtenido se redispersó en un vehículo de uso extemporáneo (combinación 1:1 de Ora-Sweet® y Ora-Plus®) apropiado para administración pediátrica por sus características de sabor dulce y propiedades suspensoras. El polvo redispersado fue caracterizado en términos de velocidad de disolución in vitro (aparato II, en HCl 0,1N como medio de disolución) y estabilidad física. Resultados y discusión: Luego de la aplicación de HAP se logró reducir el tamaño medio de partícula del PZQ de 45,10 μm (fármaco puro) a valores por debajo de una micra, con una distribución homogénea de tamaño. Luego del proceso de secado (el cual demostró un rendimiento de entre 31 y 58%, valores aceptables para la escala laboratorio cuando se utilizan excipientes de bajo punto de fusión) las partículas microencapsuladas mostraron un tamaño de partícula promedio entre 13 y 18 μm, también con una distribución homogénea. La morfología cambió significativamente desde partículas alargadas y finas (varillas) del fármaco puro, a partículas redondeadas y lisas superficialmente luego de la microencapsulacion. No obstante, el comportamiento cristalino del fármaco (evidenciado tanto por calorimetría diferencial de barrido como por difracción de rayos X) se mantuvo luego del procesamiento. La solubilidad acuosa del PZQ aumentó en presencia de los estabilizantes (por mejoras en la capacidad de humectación y del ángulo de contacto), y más significativamente luego del proceso de reducción de tamaño y microencapsulación, llegando casi a duplicar los valores del fármaco puro. Cuando el polvo fue reconstituido en el vehículo, el tamaño de partícula retomó los valores observados para la NS, demostrando la excelente capacidad de redispersión del polvo. Asimismo, el mejoramiento de la velocidad de disolución in vitro del PZQ ha resultado significativo ya que se ha pasado de una disolución incompleta (12,7% disuelto a los 60 minutos) para el fármaco puro, a valores entre 30 y 50% disuelto para la mezcla física y superiores al 80% disuelta en el caso de las NS y los polvos redispersados. Por último, la evaluación de la estabilidad física de los polvos redispersados permitió evidenciar un fenómeno de precipitación, el cual resultó reversible frente a la agitación moderada de la suspensión. Conclusión: En función de los resultados expuestos, se puede concluir que los polvos obtenidos por secado por atomización, conteniendo nanopartículas de PZQ, constituyen una herramienta farmacoterapéutica interesante para la administración de este antihelmíntico en la población pediátrica, considerando particularmente su optimizada velocidad de disolución, su posibilidad de uso extemporáneo y su adecuada estabilidad física una vez redispersado.