Evaluación fisicoquímica y farmacéutica de nuevos materiales obtenidos por precipitación con fluidos supercríticos

ROSAS MD; RAMIREZ RIGO MV; CARDOZO FILHO L; PIQUERAS CM; BUCALÁ V

Buenos Aires

Congreso; Exposición y Congreso Internacional de Farmacia y Bioquímica Industrial 2019; 2019

SAFYBI

Albendazol es un fármaco utilizado en medicina humana y veterinaria para el tratamiento de variedad de infestaciones causadas por parásitos, entre ellas la hidatidosis, endémica en nuestro país. Sin embargo, debido a que posee muy baja solubilidad en agua (1 µg/ml) (García et al., 2013), exhibe una baja y errática biodisponibilidad cuando es administrado por vía oral. Esto ha favorecido la aparición de organismos resistentes al fármaco y una disminución en su eficacia, lo que conlleva a la necesidad de desarrollar formulaciones alternativas que mejoren su velocidad de disolución. Se ha demostrado que el albendazol tiene un fenómeno de tautomerismo, que involucra a los dos átomos de N presentes en el anillo de imidazol y el grupo carbamato (Chattah et al., 2015). Se los clasifica como I y II y presentan propiedades fisicoquímicas diferentes, entre ellas, ABZ II tiene mayor solubilidad que el tautómero I (ABZ I) (Chattah et al., 2017). Por otra parte, la ciclodextrina ha sido útil para mejorar la velocidad de disolución de albendazol por métodos que implican la formación de complejos de inclusión (García et al., 2013). Sin embargo, los procesos de producción reportados son complejos y/o utilizan grandes volúmenes de solvente orgánico, requieren de mucho tiempo y la calidad del producto es altamente dependiente del proceso y formulación utilizados, o es deficiente en cuanto a capacidad de carga del principio activo. La producción de partículas mediante procesos asistidos con CO2 supercrítico como antisolvente (SAS, por sus siglas en inglés), permite el desarrollo de materiales farmacéuticos puros o coprocesados con excipientes, en un sólo paso, con la posibilidad de obtener tamaños de partículas muy pequeños, distribuciones estrechas, morfología controlada y bajo contenido de solventes orgánicos. La factibilidad de obtener partículas de ABZ puro o coprocesado con ciclodextrina por esta técnica se demostró previamente (Rosas et al., 2018). El objetivo de este trabajo es caracterizar los productos obtenidos por SAS a los fines de evaluar el impacto del procesamiento en la estructura del sólido particulado y en la velocidad de disolución del fármaco. Materiales: Se utilizó albendazol comercial (ABZ), ß-ciclodextrina comercial (BCD), albendazol y ß-ciclodextrina procesados individualmente por SAS (ABZSAS y BCDSAS, respectivamente) y albendazol:ß-ciclodextrina (3:1) producido por co-precipitación supercrítica (ABZ-BCDSAS) . Para la obtención de los espectros infrarrojos se utilizó bromuro de potasio (KBr). El buffer HCl empleado en la disolución se preparó según Farmacopea (USP 41 NF 36, 2018). Métodos: (a) Espectrofotometría infrarroja (FT-IR), se mezclaron las muestras con KBr seco (0,8-1% p/p) y se analizaron en un espectrofotómetro FT-IR en el rango de longitudes de onda de 4000-400 cm-1. Los espectros obtenidos son el resultado del promedio de 32 scans y una resolución del 4%. (b) Difracción de Rayos X de polvos (DRXP), los difractogramas se colectaron entre los ángulos (2θ) 5 y 60º utilizando un tubo anódico de cobre con monocromador, operado a 35 kV y 15 mA. El paso de medición fue de 0,04º y el tiempo de escaneado por paso de 8 segundos. (c) Disolución, se estudió en celdas de Franz, en donde el compartimiento receptor se separó del donor mediante una membrana de diálisis de celulosa (peso molecular de corte: 14000 Da). Se colocaron 60 mL de buffer HCl (pH 2,1) en el compartimiento receptor y se mantuvo bajo agitación magnética constante a 37ºC. Una cantidad equivalente a 3,6 mg de ABZ se agregó en el compartimento donor y se incorporaron 2 ml de buffer HCl. Se tomaron muestras a diferentes tiempos (5, 10, 20, 30, 60, 120 y 180 min), con reposición de medio. La cantidad de fármaco disuelto se evaluó por HPLC y los resultados son el promedio de tres determinaciones. Resultados: Tanto los espectros infrarrojos, como los difractogramas de ABZSAS y BCDSAS, presentan notables diferencias con las materias primas. El espectro FT-IR y el difractograma de ABZ comercial permite identificar las bandas y picos correspondientes al tautómero I de ABZ y coinciden con los reportados por Chattah et al. (2015). Sin embargo, después del procesamiento, el producto ABZSAS presenta bandas de FT-IR y un patrón de difracción que se corresponde con la forma II de ABZ, por lo que se evidencia que el proceso afecta la estructura del sólido generando un fenómeno de interconversión tautomérica. Por otra parte, el espectro FT-IR de ABZ-BCDSAS, presenta evidentes diferencias con el de la mezcla física de los componentes, y las bandas observadas se corresponden con las de ABZSAS y BCDSAS. Esto permite inferir que tanto el procesamiento individual, como en asociación del fármaco con el polímero, generan nuevas entidades sólidas.Según los ensayos en las celdas de Franz, ABZSAS presenta mejores características de disolución, concordando con lo que reporta Chattah et al. (2017) para la forma sólida ABZ II. Sin embargo, se observa un aumento de la disolución del fármaco considerablemente mayor con el producto ABZ-BCDSAS (3,6 veces en 180 minutos respecto a ABZSAS).Conclusión: La precipitación de ABZ utilizando CO2 supercrítico como antisolvente permite obtener la forma tautomérica ABZ II, en un solo paso y en forma rápida, mejorando la disolución del fármaco en medio ácido. Aun así, el producto obtenido de la coprecipitación de ABZ con BCD, logró un aumento aún mayor en la disolución del principio activo, lo que sugiere que esta asociación sigue siendo necesaria para obtener resultados más auspiciosos.