Propiedades de las drogas en estado sólido. Una contribución al diseño de compuestos del tipo peptídicos.

OLIVERA, M; RAMÍREZ RIGO, M; PAGOLA S; MANZO R.

Huerta Grande, Córdoba, Argentina.

Simposio; XIII Simposio Nacional de Química Orgánica.; 2001

Sociedad Argentina de investigaciones en Quimica Orgánica

  Abstract. Solid and solution property differences were observed among a set of structurally related zwiterionic compounds of the structure p-HOOC-R-CO-NH-C6H4-CO-X-C2H5-N (C2H5)2. Such differences are related to the fact that -O- derivatives crystallise  in the (00) form while the -NH- derivatives do it in the (+-) form.   INTRODUCCION. En el campo de las ciencias farmacéuticas la predicción de las propiedades químicas y físico-químicas de las drogas en solución, en función de su estructura química ha alcanzado un alto nivel de certeza. Sin embargo, la capacidad de predicción de las propiedades de las drogas en estado sólido es comparativamente menor. Dado que las características de las drogas en estado sólido participan en el control de propiedades de relevancia  tales como solubilidad y velocidad de disolución, es importante realizar esfuerzos que permitan vincular las características estructurales de las drogas con las propiedades de las mismas en estado sólido. En el contexto señalado, se observó un comportamiento "anómalo" de dos miembros de una serie  de compuestos que presentan uniones del tipo peptídicas sintetizadas en nuestro laboratorio. Los derivados, tienen la estructura general  p-HOOC-R-CO-NH-C6H4-CO-X-C2H5-N (C2H5) 2, en la que el compuesto I (R = -C2H5-, X = -NH-) y II (R = -C2H5-, X = -O-) III (R = -CH=CH-, X = -NH-) y IV (R = -CH=CH-, X = -O-). Los cuatro compuestos presentan en solución una distribución de especies por reacción ácido base similar; sin embargo la solubilidad acuosa es muy diferente. Se estudiaron las carácterísticas estructurales que determinan las propiedades de este tipo de compuestos en estado sólido a través de la determinación de la solubilidad en agua y etanol, difracción de Rayos X de polvos, espectroscopía FTIR convencional y con calor y vacío, análisis térmico (DSC y TGA) y velocidad de disolución intrínseca. RESULTADOS Y DISCUSION. Por difracción de Rayos X de polvos se observó que todas las muestras son sólidos cristalinos. La espectroscopía FTIR sugiere que los derivados I y III  (X= -NH-) están en forma zwiteriónica (+-) mientras que II y IV (X = -O-) están en forma neutra (00). Los clorhidratos de las drogas funden a mayor temperatura que la correspondiente droga neutra, excepto para I, donde el clorhidrato tiene un punto de fusión casi 50ºC menor. El compuesto I presenta el punto de fusión mas elevado de la serie y al mismo tiempo la mayor solubilidad. El DHf de I es varias veces superior al de II y además comparable al que se obtiene para la fusión de aminoácidos, confirmando su característica zwiteriónica. La disminución de la solubilidad en etanol de las muestras X= -NH- (I y III) es mucho mas marcada que para X= -O- (II y IV) reforzando lo antes planteado.  En conclusión, los derivados X= -NH- cristalizan en forma zwiteriónica en tanto que los derivados X= -O- lo hacen en forma neutra. Este hecho puede deberse a que, en los primeros, la solubilidad está determinada por el equilibrio planteado en la ecuación 1, mientras que en los derivados X= -O- esta determinada por el equilibrio planteado en la ecuación 2; donde S: concentración de la especie saturada, +-: especie zwiteriónica, 00: especie neutra, 0-: especie aniónica y 0+: especie catiónica.   Ec.1:  S total= S+- +[00]+[0-]+[0+]       y          Ec. 2= S total= S00 +[0+]+[0-]+ [0+]