Síntesis de análogos de aza-resveratrol con actividad antiacetilcolinesterasa

BISCUSSI, BRUNELLA; MENÉNDEZ, CINTIA A.; GUSTAVO A. APPIGNANESI; DARIO C. GERBINO; ANA PAULA MURRAY

Potrero de los Funes

Simposio; XXIº Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

SAIQO

Actualmente, el principal tratamiento para la Enfermedad de Alzheimer (EA) sebasa en el uso de inhibidores de colinesterasas para el mejoramiento sintomático de la enfermedad. En el intento de mejorar el perfil biológico del estilbeno natural resveratrol, se ha observado que análogos de este compuesto han mostrado un buen perfil de actividad como agentes multifuncionales para la terapia de la EA. Teniendo en cuenta estos antecedentes y la experiencia previa del grupo,1 se trabajó sobre la hipótesis de incorporar una cadena hidrocarbonada unida a una amina terciaria, a una estructura que se sabe presenta una importante actividad biológica, con el objetivo de obtener agentes multifuncionales de potencial aplicación en la EA.2 En este trabajo se llevó a cabo la síntesis asistida por microondas (CEM Discover) de p-(-aminoalquil)-benzaldehídos partiendo de p-hidroxibenzaldehído y dihalogenuros de alquilo de 3 a 6 metilenos, seguido de la adición de la correspondiente amina secundaria. Los tiempos de reacción fueron de 5 a 40 minutos con rendimientos buenos y muy buenos (40-90%). Posteriormente, se obtuvieron los distintos derivados aza-estilbeno por una reacción de condensación con anilina.Se realizó el ensayo de actividad inhibitoria de los compuestos obtenidos sobre la enzima acetilcolinesterasa (ACE) a través del método colorimétrico de Ellman. Todos los derivados inhibieron la enzima siendo los más potentes (IC50= 3,64-4,97 μM) aquellos con cadena carbonada de seis metilenos. Los estudios de docking molecular con la enzima ACE mostraron interacciones con el sitio catalítico (CAS), con el sitio aniónico periférico (PAS) y una interacción de los compuestos más activos con el residuo TRP 279, particularmente importante en el diseño de inhibidores duales, por la implicancia de este residuo en la agregación del péptido β-amiloide. Los resultados obtenidos sugieren que los derivados aza-resveratrol con cadena hidrocarbonada de mayor longitud son compuesto candidatos para el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la EA