Alquinilfosfonatos: inhibicion selectiva de butirilcolinesterasa y relaciones estructura-actividad

CAVALLARO, VALERIA; MOGLIE, YANINA F.; ANA PAULA MURRAY; RADIVOY, GABRIEL E.

Potrero de los Funes

Simposio; XXIº Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

SAIQO

Los inhibidores de las enzimas acetil- (ACE) y butiril-colinesterasa (BuCE)encuentran aplicación como pesticidas y en el tratamiento de diversas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, miastenia gravis y glaucoma, entre otras [1]. Dentro de los inhibidores conocidos, se sabe que los compuestos organofosforados (OFs) causan inhibición irreversible de las colinesterasas al fosforilar el grupo hidroxilo de los residuos de serina en el sitio activo de estas enzimas. Como consecuencia, aumentan los niveles del neurotransmisor acetilcolina y el sistema colinérgico es estimulado [2]. Con el objetivo de profundizar el conocimiento de las interacciones entre OFs y las enzimas ACE y BuCE, una serie de alquinilfosfonatos de etilo fueron evaluados como inhibidores de colinesterasas in vitro mediante el método de Ellman. Se observó, que adiferencia de gran parte de los OFs [3], ninguno de los compuestos evaluados resultó ser activo frente a ACE a las concentraciones testeadas, mientras que, la mayoría demostraron ser inhibidores potentes de la enzima BuCE.En la Figura 1 se muestra la estructura general de los alquinilfosfonatos de etilo, los cuales fueron obtenidos utilizando diferentes alquinos terminales funcionalizados, dietilfosfito, y Cu2O (14 mol%) como catalizador [4].Se evaluaron una amplia variedad de alquinilfosfonatos con cadenas alquílicas dedistintos tamaños, sustituidas y no sustituidas, y derivados con anillos aromáticos con grupos tanto aceptores como donores de electrones ubicados en distintas posiciones. El derivado obtenido a partir de la 4-etinil-N,N-dimetilanilina, resultó ser el más activo de toda la serie, con un valor de IC50 de 1,9 μM y un índice de selectividad hacia BuCE menor a 0,04 (IC50 BuCE/IC50ACE). Los resultados obtenidos permitieron extraer tendencias en cuanto a relaciones estructura-actividad de estos compuestos, ofreciendo un punto de partida más que interesante para realizar futuras transformaciones dirigidasa obtener derivados con mayor actividad para diversas aplicaciones