1,2,3-triazoles: potentes inhibidores duales de acetil y butirilcolinesterasa.

MOGLIE, YANINA F.; CAVALLARO, VALERIA; SANTANA-ROMO, F.; ZACCONI, FC; ANA PAULA MURRAY

Congreso; 1° Reunión Conjunta, 5° Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas (RICiFa), 50° Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE); 2018

El Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo crónico, que se caracteriza clínicamente por deterioro en la memoria, cognición compleja, lenguaje, emoción y comportamiento.Los inhibidores de colinesterasa, donepezilo, tacrina y galantamina son los fármacos aprobados para el tratamiento sintomático de esta enfermedad. Estas drogas tienen en común la presencia de un grupo amino en su estructura, haciendo que el átomo de nitrógeno desempeñe un papel importante en la interacción enzima-inhibidor.Los 1,2,3-triazoles son heterociclos de cinco miembros que poseen una destacada actividad biológica como antialérgicos, antibacterianos, anti-HIV, antifúngicos y anticancerígenos, entre otras. Estos farmacóforos están presentes en diversas drogas y es por ello que han adquirido una gran importancia en el ámbito de la química medicinal, además, presentan baja toxicidad e importante estabilidad química en los sistemas vivos.Con el objetivo de profundizar las interacciones entre los anillos de triazoles y las enzimas acetil (ACE) y butirilcolinesterasa (BuCE), una serie de diversos triazoles fueron evaluados como inhibidores de colinesterasas in vitro mediante el método de Ellman. Con el uso de cálculos computacionales se obtuvieron relaciones estructura-actividad.Se sintetizaron una serie de nuevas azidas aromáticas incorporando en su estructura un anillo de lactama con diferentes heteroátomos (C, S, N, N-Boc) en posición 4. Los triazoles fueron preparados a través de la cicloadición 1,3-dipolar entre azidas aromáticas y alquinos terminales catalizada por nanopartículas de cobre (10 mol%), trietilamina (10 mol%) utilizada como base, en tetrahidrofurano a 65⁰C. Los compuestos se obtuvieron con buenos a excelentes rendimientos del producto aislado y en tiempos cortos de reacción.De todos los nuevos derivados preparados el compuesto 1-(3-fluoro-4-(4-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)piperidin-2-ona (4ad) exhibió una potente inhibición contra ACE y BCE con valores de IC50 de 8.14 M y 8.11 M respectivamente.