Sintesis de nuevos esteroides hidroxilados como potenciales inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa

RICHMOND, VICTORIA; ANA PAULA MURRAY; MAIER, MARTA SILVIA

Villa carlos Paz

Congreso; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011

Sociedad Argentina de Investigación en Quimica Orgánica

Los esteroides polihidroxilados con dioles vecinales en el anillo A son productos naturales con actividades biológicas interesantes: 2alfa,3alfa-dioles aislados de fuentes marinas poseen actividad citotóxica, mientras que los 2beta,3beta-dioles, sistemas típicos de ecdiesteroides, actualmente se utilizan en áreas como agricultura y biomedicina. Los 2beta,3alfa-dioles sulfatados son característicos de algunos organismos marinos y presentan actividad antiviral o anti-angiogénica. En nuestro grupo de trabajo sintetizamos recientemente la 2beta,3alfa-disulfoxi-5alfa-colestan-6-ona (1) la cual presentó actividad inhibitoria de la acetilcolinesterasa con un IC50=14.59 +/- 0.88 microM. Esta enzima es la responsable de la deficiencia selectiva e irreversible de las funciones colinérgicas, lo cual conduce al deterioro en la memoria, característico de la enfermedad de Alzheimer. Con el objeto de hacer un estudio de correlación estructura-actividad, se sintetizaron los esteroides 2-7 partiendo de colesterol y a través del precursor común 5alfa-colest-2-en-6-ona. Inicialmente intentamos obtener el compuesto 2 por reducción del derivado desulfatado de 1 utilizando NaBH4 y Na/EtOH como agentes reductores. Sin embargo, con NaBH4 se obtuvo el epímero en C-6 de 2 y con Na/EtOH, 2β,3α-dihidroxi-5β-colestano. Como ruta alternativa, se redujo el grupo carbonilo en una etapa anterior a la obtención del diol. Así, la reducción con Na en etanol a reflujo del intermediario 5α-colest-2-en-6-ona rindió 5α-colest-2-en-6α-ol con un 77% de rendimiento. Su posterior epoxidación con m-CPBA a temperatura ambiente dio lugar al 2,3α-epoxi-5α-colestan-6α-ol (Rto.: 71%), el cual por apertura en medio ácido generó el triol 2 con un 98% de rendimiento.Todos los compuestos fueron purificados mediante técnicas cromatográficas y caracterizados por RMN 1H y 13C y EM. Los compuestos 4 y 6 se obtuvieron mediante una dihidroxilación de Sharpless sobre 5α-colest-2-en-6-ona, la cual rindió principalmente el 2β,3β-diol y el isómero 2α,3α-diol como producto minoritario. Ambos compuestos fueron sulfatados en microondas con SO3.N(CH2CH3)3 a 150ºC, obteniéndose 5 y 7, respectivamente, con muy buenos rendimientos.