Nuevos analogos semisintéticos de teofilina como inhibidores de colinesterasas

BISCUSSI, BRUNELLA; ANA LAURA ETCHEGORRY; ANA PAULA MURRAY

Mendoza

Simposio; XXII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2019

SAIQO

La inhibición de las enzimas acetilcolinesterasa (ACE) y butirilcolinesterasa(BuCE) aumenta los niveles de acetilcolina en el cerebro y es por ello que actualmente el principal tratamiento sintomático para la Enfermedad de Alzheimer (EA) se basa en el uso de inhibidores de colinesterasas (iCE). La mayoría de los iACE interaccionan con el sitio catalítico de la enzima (CAS) donde es llevada a cabo la hidrólisis de acetilcolina. La entrada hacia esta cavidad contiene el sitio aniónico periférico (PAS) el cual también es un importante blanco de interacción. Considerando el carácter multifactorial de la EA y el amplio perfil de actividades biológicas que presenta el compuesto natural teofilina, se llevó a cabo el diseño y la síntesis de nuevos derivados de Teofilina-pirrolidina conectados por una cadena hidrocarbonada de longitud variable, con el objetivo de lograr una inhibición dual de las enzimas.1 Los compuestos fueron obtenidos en dos pasos de síntesis asistida por microondas (CEM discover). En una primera etapa, utilizando teofilina como sustrato de partida se obtuvieron los intermediaros N-alquilbromados en tiempos de reacción de 10 minutos los cuales se hicieron reaccionar en una segunda etapa, en tiempos de 5 a 13 minutos, con pirrolidina (figura 1). Estos derivados fueron evaluados in vitro comoinhibidores de ACE y BuCE mediante el método espectrofotométrico de Ellman. Todos ellos mostraron un importante aumento en la inhibición de la enzima ACE encomparación con el compuesto natural teofilina, siendo el inhibidor más potente hasta el momento el compuesto con cadena hidrocarbonada de 6 carbonos que mostro una IC50=6.09 μM. Los resultados obtenidos sugieren que los derivados teofilina-pirrolidina con cadena hidrocarbonada de mayor longitud son compuesto candidatos para el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la EA.