RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE TRITERPENOIDES SEMISINTÉTICOS TIPO LUPANO

MARIA JULIA CASTRO; FARAONI, MARÍA BELEN; ANA PAULA MURRAY

Mar del Plata

Congreso; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La química de los triterpenoides ha sido explorada activamente en los últimos años y se han encontrado actividades biológicas y farmacológicas tanto de los compuestos naturales, como de sus derivados semisintéticos, abarcando una gran variedad de propiedades. Sin embargo, a pesar del desarrollo que se ha observado en la síntesis de derivados de triterpenos, no se encuentran en la literatura estudios de estructura-actividad para triterpenos inhibidores de colinesterasa que puedan ser utilizados como líderes para el desarrollo de terapias contra la Enfermedad de Alzheimer. A partir de la experiencia previa con Chuquiraga erinacea y el calenduladiol (1), un triterpeno lupano abundante en sus extractos, así como la detección de actividad inhibitoria de acetilcolinesterasa (ACE) de este metabolito y de los análogos obtenidos a partir de él, surgió el interés en profundizar el estudio de la inhibición de colinesterasa por parte de este tipo de compuestos incorporando la detección de la actividad inhibitoria de Butirilcolinesterasa (BuCE), otro tipo de colinesterasa cuyo sitio activo acepta sustratos más voluminosos. Los estudios realizados durante los últimos años sobre la enfermedad de Alzheimer, indican que BuCE tiene una mayor participación en la transmisión colinérgica de lo que se creía anteriormente y que su importancia aumenta a medida que la enfermedad progresa. Los estudios sugieren que la inhibición de ambas enzimas es una propiedad altamente deseada en la terapia de la enfermedad. Se llevaron a cabo modificaciones en el triterpeno natural 1 sobre el C-3 (anillo A) y C-16 (anillo D) tales como acetilaciones, oxidaciones, sulfataciones y formación de oximas, y sobre la cadena lateral (grupo isopropenilo del anillo E) reducciones, epoxidaciones, oxidaciones y bromaciones. Los resultados permitieron establecer que la actividad inhibitoria de colinesterasa para este tipo de compuestos es incrementada en mayor medida por la introducción de grupos sulfatos en las posiciones 3 y 16 tanto sobre el triterpeno 1 hacia BuCE, como en el derivado de cadena lateral hidrogenada el cual resultó ser el análogo más activo frente a las dos enzimas y selectivo hacia ACE. Con este último derivado se calculó el tipo de inhibición de la ACE determinando que la ACE se encuentra frente a un inhibidor acompetitivo. Hasta el presente los análogos obtenidos han sido evaluados como potenciales inhibidores de ACE y BuCE. Si bien se ha observado que en algunos casos la sulfatación aumenta la capacidad inhibitoria de colinesterasa, también se ha notado que la oxidación de la cadena lateral aumenta la inhibición por parte de los derivados sin sulfatar. Agradecimientos: Este trabajo ha sido financiado por la UNS, ANPCyT, CIC y CONICET.