UN NUEVO EJE PI3K-AKT-GLI3 ACTIVA LA MAQUINARIA QUE CONTROLA LA AUTOFAGIA A TRAVES DE VMP1 EN CELULAS DE CANCER PANCREATICO

LO RE, A; ALMADA, LL; PARDO, R; MOLEJON MI; ELSAWA, SF; FERNANDEZ-ZAPICO, ME; VACCARO, MI

Congreso; LV Reunión Científica Anual Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Reunión Científica Anual 2010 de la Sociedad Argentina de Fisiología y XLII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental. Mar del Plata, Argentina.; 2010

La autofagia es un proceso de degradación de material citoplasmático conservado en la evolución, que sirve como mecanismo de sobrevida en células sometidas a ayuno. Se ha sugerido que la autofagia actúa en la progresión y promoción de tumores, sin embargo, los mecanismos que regulan este fenómeno no han sido elucidados. Hemos encontrado que la proteína vacuolar VMP1, mediador clave en la autofagia, se sobreexpresa en células de cáncer pancreático en condiciones de ayuno. Nuestro objetivo fue estudiar la expresión de vmp1 en la célula tumoral pancreática. Mediante ensayos de actividad de luciferasa determinamos que el factor GLI3, un efector de la ruta Hedgehog, regula la actividad promotora y la expresión del gen vmp1. Realizamos ensayos de coinmunoprecipitación de cromatina y observamos que GLI3 se une al promotor de vmp1. Además por ensayos de coinmunoprecipitación encontramos que la acetiltransferasa p300 forma un complejo con GLI3 y coopera con este factor de transcripción para activar la expresión del gen vmp1. Finalmente identificamos la vía PI3K-AKT como ruta de señalización que modula la actividad de este nuevo complejo transcripcional GLI3-p300. Esta ruta es activada en células de cáncer pancreático promoviendo la actividad transcripcional de vmp1 mediada por GLI3. En conclusión, estos resultados presentan al eje PI3K-AKT-GLI3 como un nuevo mecanismo de regulación de la autofagia mediada por VMP1 e integran este proceso celular a la red de eventos involucrados en la carcinogénesis pancreática