INVESTIGADORES
FERNANDINO Juan Ignacio
congresos y reuniones científicas
Título:
El folato como requerimiento en el control epigenético de la especificación de las células de la cresta neural.
Autor/es:
ALATA JIMENEZ, N.; TORRES PÉREZ, S.A.; SÁNCHEZ-VÁSQUEZ, E.; FERNANDINO, J.I.; STROBL MAZZULLA, P. H.
Reunión:
Taller; IV Taller de Biología Celular y del Desarrollo; 2018
Resumen:
El folato es una vitamina esencial obtenida a través de la dieta e ingresa a la célula a través del receptor de membrana FOLR1 y del transportador RFC. La deficiencia de folato durante etapas iniciales de embarazo altera el desarrollo neural y de la cresta neural, lo que origina la pregunta ¿Por qué el desarrollo del tubo y la cresta neural son más vulnerables a la deficiencia de folato que otros tejidos? y ¿Qué mecanismos están involucrados en estos defectos? En este estudio nosotros demostramos, utilizando embriones de pollo, que los transportadores de folato (Folr1 y Rfc1) se expresan principalmente en estos tejidos. Dentro de la célula, el folato participa en la formación de la principal molécula donadora de grupos metilo S-adenosilmetionina (SAM). Nuestros resultados de perdida de función de FolR1 y/o Rfc1 utilizando morfolinos muestran una clara reducción de la metilación global de histonas y del ADN. Por otro lado, la perdida de función de estos transportadores condujo a una reducción de la población de las células de la cresta neural craneal y a defectos orofaciales. Adicionalmente, observamos que la deficiencia de los transportadores genera una expresión ectópica del marcador neural Sox2 y una reducción de las células PAX7+ del territorio de la cresta neural. Este efecto también fue observado al utilizar metotrexato (MTX), un inhibidor del transporte/ciclo del folato. Finalmente, mediante secuenciación por bisulfito demostramos que la expresión ectópica es debido a una reducción en la metilación de una región regulatoria del gen Sox2. Adicionalmente, pudimos demostrar que la suplementación con ácido fólico es capaz de restaurar la normal metilación del gen Sox2 así como también restaurar el territorio de la cresta neural. Tomando nuestros resultados en conjunto, hemos demostrado de manera in vivo el mecanismo molecular por el cual la deficiencia de folato genera una reducción en la metilación del gen Sox2. La falta de inhibición en la expresión de Sox2 conlleva a la reducción del territorio de la cresta neural y a la generación de defectos orofaciales.