REGULACIÓN DE LA SENSIBILIDAD HORMONAL POR PROTEÍNAS QUINASAS Y EL MICROAMBIENTE TUMORAL EN UN MODELO MURINO DE CÁNCER MAMARIO

M RIGGIO; V ARNONI; A COLMAN LERNER; JP CERLIANI; S GIULIANELLI; C LANARI; V NOVARO

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica, SAIC.; 2008

SAIC

Las proteínas quinasas integran la respuesta celular a diversas señales extracelulares y están relacionadas con el crecimiento tumoral en ausencia de hormonas. En un modelo murino de cáncer mamario inducido con medroxiprogesterona (MPA) hemos demostrado que la activación de la vía PI3K/Akt está involucrada en el crecimiento de la variante tumoral hormono-independiente (C4-HI) pero no de la variante hormono-dependiente (C4-HD). Además la activación de PI3K/Akt induce la expresión de receptores de progesterona (PR) y estrógeno (ER) en células epiteliales del tumor C4-HI. La hipótesis que surge de nuestros resultados es que en el tumor C4-HI la vía predominante en la regulación de receptores esteroides y de proliferación celular es la de PI3K/Akt, mientras que en el tumor C4-HD la vía predominante es la de MPA. En este trabajo, analizamos DNA microarrays en muestras tumorales y observamos que PTEN está incrementado en tumores C4-HD, mientras que PDK1 está incrementada en tumores C4-HI. Si bien la activación de Akt por PDK1 puede ser la responsable del crecimiento hormono-independiente, esta vía estaría activada por factores derivados del microambiente tumoral. En cultivo, las células epiteliales pueden activar Akt, PR y proliferar en presencia del medio condicionado de fibroblastos C4-HI (comparado con el medio condicionado de fibroblastos C4-HD). La activación diferencial de Akt fue reproducida en células C4-HI al incubarlas con FGF-2 (50 ng/ml) (p<0.01) y en células C4-HD con MPA (p<0.05). Estos resultados indican que señales parácrinas del entorno extracelular estarían determinando el crecimiento hormona-independiente del tumor. Por último, generamos tumores mamarios en ratones mediante la inoculación de células epiteliales C4-HD las cuales expresan una forma constitutivamente activa de Akt (variante myristoilada de Akt que permanece asociada a la membrana) determinando así que la activación de PI3K/Akt juega un rol crítico en el crecimiento tumoral.