EL FGF2 ACTIVA AL RECEPTOR DE ESTROGENOS ESTIMULANDO EL CRECIMIENTO TUMORAL EN MODELOS EXPERIMENTALES DE CANCER DE MAMA

GUILLARDOY, TOMAS; GOROSTIAGA, MARIA ALICIA; LANARI, CLAUDIA; GIULIANELLI, SEBASTIÁN

Mar del Plata, Buenos Aires.

Congreso; LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2013

SAIC

El factor de crecimiento fibroblástico 2 (FGF2), induce proliferación celular y crecimiento tumoral en modelos humanos (MCF7 y T47D) y murinos (C4-HD y C4-HI) de cáncer de mama. Demostramos previamente que dicha acción del FGF2 es mediada por el receptor de progesterona en algunos modelos y al menos en parte, por el receptor de estrógenos alfa (REa) involucrando su activación transcripcional en ensayos con genes reporteros bajo el control transcripcional de secuencias respondedoras al REa (ERE-Luc). El objetivo del trabajo fue estudiar con más profundidad la activación ligando-independiente del REa por FGF2 a nivel de fosforilación, expresión génica y reclutamiento del receptor sobre promotores de genes endógenos. Observamos que el FGF2 fue capaz de estimular las vías de señalización PI3K/Akt y MAPK, las cuales serian responsables de fosforilar al REa en dos sitios específicos, Ser118 y Ser167 en células T47D y MCF7. En ensayos de Real-time PCR, demostramos que la expresión de dos genes modulados por el REa, MYC y pS2/TFF1, resultó significativa luego de 45 minutos de incubación con FGF2 en células MCF7. Dicho incremento fue bloqueado utilizando el antiestrógeno puro ICI 182.780. Además, el FGF2 indujo la asociación nuclear del REa con el coactivador FOXA1, y el reclutamiento de ambas proteínas a secuencias regulatorias (ERE) en el promotor de pS2/TFF1 en células MCF7, luego de realizar ensayos de inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP). Los resultados muestran que el REa tiene una participación clave en la proliferación celular y en el crecimiento tumoral mediado por FGF2 en cáncer de mama experimental, que involucran su activación ligando-independiente a nivel genómico. La señalización FGF2/FGFR podría estar involucrada en mecanismos de resistencia al tratamiento endocrino en cáncer de mama.