LA MIFEPRISTONA INHIBE EL CRECIMIENTO DE TUMORES MAMARIOS CON ALTA EXPRESIÓN DE LA ISOFORMA A DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA (PRA) FAVORECIENDO LA INTERACCIÓN DE DICHO RECEPTOR CON EL COREPRESOR SMRT E INHIBIENDO LA EXPRESIÓN DE CICLINA D1 Y MYC

RIGGIO, MARINA; GIULIANELLI, SEBASTIÁN; WARGON, VICTORIA; NOVARO, VIRGINIA; LANARI, CLAUDIA

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica, SAIC.; 2012

SAIC

En un modelo de carcinomas mamarios murinos hemos demostrado que la proporción entre la isoforma A y la isoforma B del receptor de progesterona (PRA y PRB, respectivamente) determina la respuesta de estos tumores al tratamiento con antiprogestágenos. Sólo los tumores que expresan mayor nivel de PRA que PRB se inhiben al ser tratados con antiprogestágenos como la Mifepristona (MFP). El objetivo de este trabajo fue validar estos resultados en líneas celulares humanas y determinar los mecanismos intracelulares que se activan generando esta respuesta diferencial dependiente de la relación PRA/PRB. Para ello utilizamos las líneas celulares de cáncer de mama humanas IBH-6 y T47D. Las células IBH-6 modificadas para sobreexpresar PARA o PRB fueron inoculadas en ratones nude y generaron tumores cuya respuesta a MFP (10 mg/kg/día) fue similar a la observada en el modelo murino. Es decir, en respuesta a MFP los tumores IBH-6 PRA se inhibieron (p<0.001), mientras que los tumores IBH- 6 RPB o IBH-6 controles (vector vacío) mostraron una pequeña estimulación en el crecimiento. El análisis por western blot de extractos proteicos provenientes de dichos tumores mostró que el tratamiento con MFP inhibió la expresión de Ciclina D1 y MYC sólo en tumores IBH-6 RPA (p<0.01). Dado que la línea IBH-6 no responde in vitro al tratamiento hormonal, se utilizaron células T47D que sí se estimulan con acetato de medroxiprogesterona (MPA) y se inhiben con MFP para estudios moleculares. Demostramos in vitro que tratamientos cortos (30 minutos) con MFP (10 nM) aumentan la co-localización de PR con el correpresor SMRT (p<0.01) mientras que el MPA (10 nM) induce la co-localización de PR con el coactivador de la transcripción AIB1. Estos resultados sugieren que la MFP favorece la represión de genes dependientes de PR y sostienen la ventaja del uso de antiprogestágenos en tumores de mama con un perfil de isoformas RPA mayor que PRB.