Efecto antitumoral de flavonoides naturales y compuestos sintéticos en líneas tumorales murinas

CÁRDENAS MARIANO; BLANK VIVIANA C; MARDER MARIEL; ROGUIN LEONOR P

Mar del Plata. Argentina

Congreso; L Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2005

SAIC

En un trabajo previo demostramos la acción antiproliferativa de un conjunto de flavonoides naturales y sintéticos sobre el crecimiento de cinco líneas de células tumorales humanas (HeLa, WISH, KB, MCF-7, SK-MEL) y dos murinas (F3II, B16). Como un primer paso en el estudio del efecto in vivo de flavonoides antitumorales, en el presente trabajo se ensayaron 12 flavonoides naturales y 24 derivados sintéticos en dos líneas tumorales de origen murino (LM3, tumor mamario; LP07, tumor pulmonar) que inducen la formación de tumores al ser transplantadas en ratones. Como control se utilizaron células NMuMG, derivadas de glándula mamaria murina normal. Los compuestos más activos en  inhibir el crecimiento de las células LM3 (IC50 < 10mM) fueron el éster butírico del ácido cafeico (IC50 2±1 mM) @ éster etílico del ácido cafeico (IC50 3±1 mM) @ 2´-nitroflavona (IC50 4±1 mM)  > 6,2´-dinitroflavona (IC50 9±3 mM). Por otro lado, en células LP07, solo el éster butírico del ácido cafeico mostró ser el derivado más efectivo (IC50 3±1 mM). Ninguno de los compuestos analizados afectó significativamente el crecimiento de las células no neoplásicas (NMuMG). Con el propósito de explorar el mecanismo de acción de los compuestos activos, evaluamos la capacidad de los mismos de inducir apoptosis. Por ensayos de citometría de flujo demostramos que el porcentaje de células hipodiploides aumenta significativamente luego de incubar las células LM3 y LP07 durante 48 y 72 horas con los correspondientes flavonoides activos. Asimismo, estos compuestos inducen un patrón de fragmentación “en escalera” del ADN cromosomal y un incremento significativo en la expresión de la proteína pro-apoptótica Bax. Los resultados obtenidos indican que los ésteres del ácido cafeico y los derivados nitrados de flavona se comportan como agentes antitumorales efectivos, ejerciendo una acción  antimitogénica  estrechamente relacionada con la inducción de apoptosis.