Cambios en la expresión génica producidos por la 2´-nitroflavona en células de cáncer de pulmón

CÁRDENAS, MARIANO; PFEIFER, DIETMAR; BLANK, VIVIANA C; MARDER, MARIEL N; MARTENS UWE; ROGUIN LEONOR P

Mar del Plata, Argentina.

Congreso; LI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, LIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2007

En trabajos previos demostramos que el flavonoide sintético 2´-nitroflavona (2´- NF) inhibe eficientemente el crecimiento de células de tumor mamario y de cuello uterino. Puesto que el cáncer de pulmón de células no pequeñas es generalmente resistente a la quimioterapia, en el presente estudio decidimos evaluar el efecto antitumoral de la 2´-NF en una línea de células grandes derivadas de cáncer de pulmón humano (NCI-H460), utilizando como control fibroblastos humanos normales (HK-1). Los valores de IC50 estimados a partir de curvas dosis-respuesta revelaron que la 2´-NF inhibió selectivamente el crecimiento de las células NCI-H460 (IC50 8±3 µM), sin afectar la proliferación de células no neoplásicas HK-1 (IC50> 80 µM). Asimismo, por ensayos de citometría de flujo, comprobamos que la 2´-NF incrementó la población sub-G1 de células NCI-H460 luego de 48 h de incubación (26% células tratadas vs 6% control). Con el propósito de explorar el mecanismo de acción del compuesto, se determinó mediante microarrays de cDNA el perfil de expresión génica de células incubadas 24h en presencia o ausencia de 2´-NF. Se detectaron 5733 genes expresados diferencialmente, de los cuales 942 participan en vías de señalización conocidas. El análisis de los resultados reveló un aumento en la expresión de genes involucrados en la inducción de apoptosis (ej, p53, caspasa 8, proteína pro-apoptótica Bcl-2L11) y una menor expresión de genes que participan en la regulación del ciclo celular (ej, quinasas dependientes de ciclinas y factores de transcripción E2F). En su conjunto, los resultados obtenidos sugieren que la 2´-NF es un potente agente antitumoral que inhibe selectivamente el crecimiento de células no pequeñas de cáncer de pulmón, sin afectar a células no neoplásicas. La alteración de la expresión de genes involucrados en la señalización de las vías apoptóticas y del ciclo celular sería responsable del efecto antitumoral del flavonoide.