Angiotensina-(1-7) activa la transducción de la señal de insulina en corazón de rata

GIANI, JF; GIRONACCI, MM; MUÑOZ, MC; PEÑA, C; TURYN, D; DOMINICII, FP

San NIcolás

Congreso; XXVI Reunión Anual del Consejo Argentino de Hipertensión Arterial; 2005

El receptor de insulina (IR) se autofosforila en respuesta a insulina (INS). Dicho evento resulta en la estimulación de su actividad quinasa y en la posterior fosforilación de varias proteínas citosólicas incluyendo el IRS-1 y el IRS-2. Cuando el IRS-1 y el -2 están fosforilados se unen a ellos varias proteínas incluyendo las enzimas PI 3-quinasa y JAK2 que resultan activadas luego de la unión. Posteriormente se induce la activación de la enzima Akt, mediador de varias de las acciones de la INS. La elevación crónica de angiotensina (Ang) II induce insulinoresistencia pero se desconocen los mecanismos involucrados. A través de la activación del receptor AT1 y JAK2, la Ang II estimula en forma aguda varios componentes de la cascada de señalización de la INS, incluyendo el IRS-1 y el IRS-2. Por el contrario, la administración conjunta de INS y Ang II produce una disminución en la respuesta a la INS, lo que explicaría la insulinorresistencia asociada a un exceso crónico de Ang II. Se ha sugerido que la Ang-(1-7) balancearía los efectos de la Ang II ya que muchos de sus efectos son opuestos a los de la Ang II. En base a esta evidencia postulamos que la Ang-(1-7) podría modular positivamente las acciones de la INS. Se investigó para ello el efecto de la Ang-(1-7) sobre la transducción de la señal de insulina in vivo. Ratas Sprague Dawley fueron inyectadas vía vena cava inferior con Ang-(1-7), Ang II o INS y luego mediante inmunoprecipitación seguida de Western Blotting, se midió el nivel de fosforilación del IR y de IRS-1 y -2, JAK2 y Akt en corazón. La administración de Ang-(1-7) 100 nM indujo un aumento significativo de la fosforilación de IRS-1 y -2, JAK2 y Akt pero no del IR; mientras que la Ang II estimuló la fosforilación de IRS-1, IRS-2 y JAK2 pero no la del IR ni de Akt. La coadministración de INS y Ang II produjo una disminución de la fosforilación de IRS-1, IRS-2 y Akt respecto de la inducida por INS. Cuando se coadministró Ang II, INS y Ang-(1-7) la estimulación de la fosforilación de IRS-1, IRS-2 y Akt fue similar a la de INS. Hemos demostrado que la Ang-(1-7) estimula la transducción de la señal de la INS en corazón de rata y que puede contrarrestar el efecto inhibidor ejercido por la Ang II a este nivel. De este modo, la Ang-(1-7) contribuiría a mejorar la sensibilidad a la INS en el corazón.