Síntesis y estudio de las propiedades estructurales, conformacionales y vibracionales de 2-cloro-2,2-difluoro-n-(2-trifluorometilcromon-6-il)acetamida

L. P. AVENDAÑO JÍMENEZ; O. E. PIRO; G. A. ECHEVERRÍA; M. A. MROGINSKI; J.L. JIOS; S.E. ULIC

Mar del Plata

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química; 2012

AQA

INTRODUCCIÓN Las cromonas constituyen una importante clase de compuestos heterocíclicos conteniendo oxígeno, de amplia ocurrencia natural.1 Contrariamente, las 2-trifluorometilcromonas nunca han sido encontradas en la naturaleza. La presencia del grupo trifluorometilo (-CF3) incrementa la aplicabilidad de los compuestos como agroquímicos o fármacos. Por ejemplo, propiedades farmacológicas tales como la solubilidad en grasas o estabilidad metabólica se ve incrementada cuando el sustrato aromático está funcionalizado con ese grupo.2 Por otra parte, son conocidas las reacciones de formación de ureidos, RNH(CO)NHR’, y tioureidos, RNH(CS)NHR’, a partir de aminas e isocianatos o isotiocianatos, respectivamente. Estos compuestos han adquirido importancia a partir de los usos farmacológicos de la lomustina y carmustina, que son N-nitrosoureidos usados clínicamente como antineoplásicos.3 Con la idea de sintetizar un nuevo tioureido con potencial bioactividad, se estudió la reacción entre 6-amino-2-trifluorometilcromona e isotiocianato de clorodifluoroacetilo. El compuesto sólido obtenido es nuevo y se identificó como 2-cloro-2,2-difluoro-N-(2-trifluorometilcromon-6-il)acetamida (1). Se presentan aquí los resultados obtenidos conjuntamente con su estudio estructural. METODOLOGÍA Síntesis: La reacción entre 6-amino-2-trifluorometilcromona e isotiocianato de clorodifluoroacetilo, fue practicada en condiciones similares a las reportadas en literatura para obtener tiorureidos. 4 Se esperaba la obtención de N-(2-trifluorometil-7-cromonil)-N’-(clorodifluoroacetil) tiourea pero en su lugar se obtuvo 2-cloro-2,2-difluoro-N-(2-trifluorometilcromon-6-il)acetamida (1). Caracterización: Por métodos espectroscópicos (UV-Visible, IR, Raman y RMN) y espectrométricos (MS). Se determinó su estructura cristalina por difracción de rayos-X. Métodos computacionales: Se utilizó el programa GAUSSIAN 03 y métodos DFT (B3LYP) con conjuntos de funciones base 6-31g+(d) y 6-31g+(d,p). RESULTADOS Y CONCLUSIONES Las condiciones de reacción aplicadas en este trabajo arrojaron resultados distintos a los esperados. En lugar de una adición del grupo amino al grupo –NCS para formar el tioureido [R-C(O)-NH-C(S)-NH-Ar], se obtuvo una acetamida [R-C(O)-NH-Ar], producto de la acilación directa del isotiocianato de clorodifluoroacetilo al átomo de nitrógeno de la aminocromona. Se concluye que en las condiciones aplicadas, el isotiocianato de haloalquilacetilo funciona como un derivado de ácido y como un verdadero agente acilante, probablemente debido al fuerte efecto inductivo de los halógenos. La geometría molecular de mínima, obtenida a partir de los cálculos posee simetría Cs (Figura 1), con un ángulo diedro Cl-C-C=O de 90º. Espectro UV-VIS de (1) (metanol): 203 ( max), 242 y 321 nm, se asignan a las transiciones Homo  Lumo+3, Homo-2  Lumo y Homo  Lumo, respectivamente. 1H RMN de (1) en d6-acetona: (δ): 8,38 (m; H6); 8,16 (d, J = 8,9 Hz, H13); 7,65 (d, J=8,9 Hz, H12); 7,25 (s, H24); 6,75 ppm (s, H7). MS de (1): m/z 341 (39%, M+); 286 (9,5%; [C12H4NO3F5]+); 256 (26,2%, [M+ - CF2Cl]); 228 (100%, [M+ -C2OF2Cl]); 85 (12,8%, [CF2Cl]+); 75(10,6%, [C6H3]+). Análisis Vibracional: Los espectros IR y Raman del sólido se muestran en la figura 2 junto con asignaciones de algunos modos fundamentales de los principales grupos funcionales. La asignación tentativa de los modos normales de vibración del compuesto fue realizada por comparación con moléculas relacionadas y con las absorciones e intensidades teóricas obtenidas mediante cálculos. Difracción de Rayos X de (1): Los resultados se muestran en la figura 3. La sustancia cristaliza en el grupo espacial triclínico P-1 con a=4.7950(3) Å, b=10.4588(6) Å, c=12.9961(9) Å, α=76.878(5)°, β=85.614(5)°, γ=81.888(5)° y Z=2 moléculas por celda unidad. La estructura fue resuelta a partir de 2072 reflexiones con I>2(I) y refinada a un factor de acuerdo R1=0.0465. La molécula es plana [distancia media de los átomos desde el plano medio igual a 0.07 Å], sugiriendo apreciable de-localización π a lo largo de todo el esqueleto. Las distancias y ángulos de enlace concuerdan con las reglas de la química orgánica. El heterociclo muestra una distancia corta d(C5-C6)=1.334(3) Å, correspondiente a un doble enlace. El anillo bencénico muestra la estructura resonante esperada con distancias C-C en el rango 1.372(3)-1.404(3) Å. Las distancias C4=O2 y C11=O3 son 1.227(3) y 1.204(3) Å como se espera para el carácter de doble enlace de estas uniones. El grupo –CF3 [distancias de enlace C-F entre 1.313(3) y 1.327(3) Å] muestra una simetría próxima a la Cs con el esqueleto molecular jugando el papel de plano espejo. El otro grupo terminal –CF2Cl exhibe enlaces C-F algo más largos [1.329(3) y 1.340(3) Å] y una distancia C-Cl de 1.747(3) Å. Referencias: 1 a) Ellis G. P. Naturally Occurring Chromones pp. 455–480 Chapter VII in: The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 31, Chromenes, Chromanes, and Chromones; A Weissberger and EC Taylor Editors, John Wiley, New York, 1977. b) Harborne J. B., Williams C. A., Phytochemistry 2000, 55, 481; c) Picman A. K., Schneider E. F., Picman J. Biochem. Syst. Ecol. 1995, 23, 683. 2 Cho E. J., Senecal T.D., Kinzel T., Zhang Y., Watson D.A., Buchwald, S.L. Science 2010, 328, 1679. 3 a) Johnston T. P., McCaleb G. S., Montgomery J. A. J. Med. Chem. 1963, 6, 669. b) Johnston T. P., McCaleb G. S., Opliger P. S., Montgomery J. A. J. Med. Chem. 1966, 9, 892. 4 Mounetou E., Legault J., Lacroix J., C-Gaudreault R. J. Med. Chem. 2001, 44, 694.