INVESTIGADORES
MONTANER Alejandro Daniel
congresos y reuniones científicas
Título:
Oligonucleótidos para el tratamiento de la Diabetes: El caso del IMT504
Autor/es:
BIANCHI MS; BIANCHI S; CHASSEING NA; LIBERTUN C; A MONTANER; LUX LANTOS V
Lugar:
Buenos Aires
Reunión:
Seminario; Seminario y premios CEDIQUIFA 2015. Los desafíos en Salud; 2015
Institución organizadora:
CENTRO DE ESTUDIOS PARA EL DESARROLLO DE LA INDUSTRIA QUIMICO-FARMACEUTICA ARGENTINA (CEDIQUIFA)
Resumen:
PRIMER PREMIO - CONCURSO CIENTÍFICO DIABETES - CEDIQUIFA 2015El reemplazo de islotes de Langerhans o de células beta representa el enfoque más prometedor para el tratamiento de la diabetes, principalmente la de tipo 1, insulinodependiente, pero también para la de tipo 2 en estados avanzados de la enfermedad. Sin embargo, el transplante de islotes está severamente limitado por la escasez de donantes de páncreas. Es por ello que muchos estudios se han abocado al intento de expandir islotes pancreáticos y al encuentro de nuevas fuentes de células beta. Estudios recientes demuestran que células madre embrionarias, células progenitoras multipotenciales derivadas del páncreas adulto, células ductales del páncreas, células madre hepáticas y de la médula ósea, podrían ser fuentes alternativas de células productoras de insulina, sin embargo su capacidad de responder a niveles variables de glucemia no ha sido aún lograda fehacientemente. Originariamente, en estudios regenerativos con células madre mesenquimales (MSCs) se postuló que éstas inducían la reparación tisular por su capacidad de transdiferenciarse hacia células somáticas; hoy en día, en general, se postula que pueden producir beneficios terapéuticos sin necesidad de injertarse en el tejido dañado y/o diferenciarse hacia células productoras de insulina. Más allá de los avances de estas tecnologías, siguen existiendo problemas éticos (células madre embrionarias), económicos, de reproducibilidad, y de controlabilidad en el uso de estas células para tratamientos en humanos. Para el tratamiento de la T1DM también se han investigado terapias inmunes. Dado que esta enfermedad afecta a niños y adultos jóvenes, cualquier terapia debe ser segura y evitar el uso crónico de inmunosupresores que promuevan una depresión sostenida de la respuesta inmune. Algunas estrategias centradas en el uso de autoantígenos y de anticuerpos monoclonales están siendo evaluadas. Una alternativa novedosa a la administración externa de progenitores o a la inmunoterapia sería el uso de drogas sintéticas de estructura definida que promuevan la proliferación de las células beta remanentes, la expresión de progenitores locales y/o la expansión y movilización de las células madre mesenquimales del mismo paciente y, al mismo tiempo, puedan controlar la respuesta inmune. Los oligonucleótidos (ONs) inmuno-regulatorios son moléculas sintéticas que estimulan diferentes tipos de células del sistema inmune de los vertebrados. Entre ellos, los ONs con motivos CpG fueron extensamente caracterizados como agonistas TLR-9 y actúan mimetizando ADN bacteriano. En relación a la evaluación de ONs para el tratamiento de la diabetes, varios grupos han ensayado el efecto de ONs del tipo CpG en modelos de diabetes autoinmune, como la diabetes inducida por múltiples dosis bajas de STZ en ratones y en la cepa de ratones diabéticos no obesos NOD, obteniendo resultados contradictorios. Algunos autores sostienen que el tratamiento con un ON conteniendo motivos CpG previene el desarrollo de diabetes, mientras que otros no han encontrado efecto alguno o incluso efectos deletéreos. Nuestro grupo ha desarrollado un nuevo tipo de ONs que tienen en su sitio activo la secuencia PyNTTTTGT donde Py puede ser C o T y N puede ser A, T, C o G) y pertenecen a una clase independiente de los ODNs CpG. El IMT504 es el prototipo de esta clase de ONs y es activo en roedores y humanos. In vitro induce la activación de linfocitos B y de células dendríticas plasmacitoides, causando activación, proliferación, y secreción de inmunoglobulinas y expresión de moléculas co-activadoras respectivamente. También se ha demostrado que es un potente adyuvante de la vacuna para influenza. Respecto a su seguridad para su uso in vivo, se ha demostrado que no altera el desarrollo embrionario en ratas y no posee toxicidad a las dosis a utilizar. Un hallazgo muy interesante del IMT504 fue que aumenta la capacidad de clonado de MSCs en cultivos de médula óseas de humanos y ratas, efecto que no es observado con un ON de la familia de los CpG. Hoy sabemos también que el IMT504 induce la secreción de varias citoquinas por células CD56+ (Natural Killer y Natural killer T cells), siendo estas citoquinas esenciales para activar la capacidad de las MSC de inducir el switch en la actividad de los macrófagos, linfocitos T y otras células del sistema inmune de un fenotipo pro-inflamatorio a un fenotipo anti-inflamatorio y de reparación tisular. Con todos estos antecedentes, nuestro grupo decidió evaluar el efecto del IMT504 en modelos animales de Diabetes Mellitus.