Regulación de la homeostasis celular por la vía NTB-A-SAP en Tuberculosis

RODRIGO HERNÁNDEZ DEL PINO; ANA INÉS ROVETTA; GUADALUPE INÉS ALVAREZ; DELFINA PEÑA; JOAQUÍN PELLEGRINI; ROSA MUSELLA; DOMINGO PALMERO; ALEJANDRO MALBRÁN; VIRGINIA PASQUINELLI; VERÓNICA GARCÍA

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2013

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).

IFN-γ es clave en la generación de una respuesta protectiva en tuberculosis (TB). Previamente reportamos que la expresión de IFN-γ es inhibida por SAP (proteína de unión a SLAM) en correlación directa con una mayor severidad de la enfermedad. Observamos mayores niveles de expresión del ARNm de SAP en respuesta a M. tuberculosis (Mtb) en pacientes con enfermedad más severa y respuesta inmune disminuida (bajos respondedores-BR) comparado con pacientes altos respondedores (AR) y dadores sanos (DS) (p<0.05). Más aún, la producción de IFN-γ correlaciona inversamente con los niveles de SAP (r=- 0.7217, p<0.0001). Los pacientes BR restauraron los niveles de IFN-γ luego del bloqueo de SAP con siRNA alcanzando valores similares a los de pacientes AR y DS. SAP posee además un rol esencial en la vía de la molécula coestimulatoria NTB-A promoviendo la apoptosis inducida por re-estimulación (RICD). Las células T de individuos XLP (deficientes en SAP) son resistentes a este mecanismo. Nuestros estudios demostraron que NTB-A induce la RICD en pacientes AR y en DS (p<0.05), pero no en BR. Para evaluar los mecanismos involucrados en la inhibición de RICD en pacientes BR, analizamos la proliferación celular, la expresión de IL-2 y de CD25 luego de re-estimulación con CD3/CD28 en pacientes con TB y DS. NTB-A no moduló los niveles de IL-2, CD25 y proliferación celular. Más aún, pacientes XLP presentaron menores niveles de la citoquina pro-apoptótica TNF-γ en comparación a BR, AR y DS, mientras que la menor RICD de los BR no se debe a una regulación diferencial del TNF-a. Interesantemente NTB-A moduló positivamente el IFN-γ y la IL-17 sólo en células estimuladas con Mtb pero no en células re-estimuladas. Estos resultados demuestran que NTB-A induce respuestas pro-inflamatorias durante la activación/diferenciación T y regularía la homeostasis de la respuesta inmune frente a Mtb a través de la inducción de la RICD en pacientes AR y DS, pero que la falta de respuesta de pacientes BR no se debe a una RICD incrementada