EVALUACIÓN DE COMPUESTOS DE TIPO NITRONA PARA REDUCIR LA RESISTENCIA A LA INSULINA EN UN MODELO MURINO DE OBESIDAD INDUCIDA POR LA DIETA. Chacón I. del V. 1, Guzmán C.F. 1 , Barrera F.S. 2 , López C.M. 2 , Ramirez J.M. 1,2 , Toledo F.A.1, Rivero L. 3 ,Mo

CHACÓN I. DEL V. ; GUZMÁN C.F. ; BARRERA F.S. 2 , . 2 , . ; RAMIREZ J.M; LÓPEZ C.M; TOLEDO F.A; RIVERO L.; MORALES I.; BARBIERIS S.; GARRO J; DIAS A; COSTA D.; SANTILLAN L.; RAMÍREZ D.C; GOMEZ MEJIBA, SANDRA;

Jornada; JORNADAS PROVICIALES DESAFIOS DE LA IVESTIGACIONEN CIENCIAS DE LA SALUD; 2024

La obesidad es el resultado de un balance energético crónico positivo que produce ácidos grasos libres circulantes (AGL) que pueden activar los macrófagos y desencadenar la inflamación del tejido adiposo (TA). Junto con el TA y el músculo, el hígado es uno de los principales órganos que controlan la sensibilidad sistémica a la insulina. Tanto los AGL como los mediadores de inflamación derivados del TA son responsables de la inflamación sistémica y la resistencia a la insulina (IR), respectivamente, en la obesidad. Los compuestos de nitrona pueden actuar como agonistas de la vía Nrf2 facilitando el almacenamiento de AGL como triglicéridos, reduciendo así la inflamación sistémica y del TA y mejorando así la IR. La química computacional puede predecir las estructuras principales de una determinada actividad biológica específica, guiando así la investigación experimental. En esta investigación, nuestro objetivo fue evaluar mediante métodos in silico, compuestos sintéticos de nitrona que pueden activar la vía de señalización Nrf2. Curiosamente, nuestros estudios in silico predijeron que la nitrona LQB122 tiene una actividad agonista de Nrf2 similar al sulforafano, un agonista de señalización de Nrf2 bien conocido. Nuestros estudios in vitro mostraron que LQB122 no causó toxicidad en las células 3T3.L1. Luego, nos propusimos probar el compuesto en un modelo de ratón con obesidad inducida por la dieta, para determinar sus efectos antiinflamatorios y sensibilizadores a la insulina. Para lograr este objetivo, alimentamos a ratones C57 machos con una dieta de control (CoD, alimento para roedores y agua del grifo) o una dieta obesogénica (ObD, alimento para roedores con 22 % de grasa bovina + 10 % de fructosa en el agua de bebida) durante 24 semanas. A las 23 semanas, a un grupo de CoD y ObD se les inyectó (i.p.) solución salina o solución salina que contenía nitrona LQB122 (0,125 nmol/50 µl/g de peso corporal) durante la semana restante del régimen dietético. La nitrona no provocó cambios oxidoinflamatorios o metabólicos significativos en los ratones CoD, sin embargo, LQB122 redujo la inflamación neutrófilica hepática y la inflamación sistémica. LQB122 puede servir como una plataforma estructural para el diseño de nuevos fármacos basados en mecanismos para reducir la IR y otras anomalías metabólicas asociadas a la obesidad.