Identificación de nuevos inhibidores del transportador de poliamians de Trypanosoma cruzi (TcPAT12)

DIETRICH RC; ALBERCA L; RUIZ MD; PALESTRO PH; CARRILLO C; TALEVI A; GAVERNET L

Ciudad autonoma de Buenos Aires

Simposio; XVIII Simposio Internacional Sobre Enfermedades Desatendidas. Mundo Sano; 2017

Mundo Sano

El tratamiento para la enfermedad de Chagas se basa en dos fármacos antiguos: benznidazol y nifurtimox, ambos con una eficacia limitada frente a la fase crónica de la enfermedad y elevada toxicidad. Por ello, numerosos objetivos moleculares del parásito están siendo estudiados como posibles puntos de intervención con objetivos terapéuticos. En esta investigación, nos hemos centrado en el transportador de poliaminas TcPAT12 (también conocido como TcPOT1.1) como un blanco potencial para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Las poliaminas son sustancias esenciales para la supervivencia, diferenciación, proliferación e infección celular de T. cruzi; sin embargo, a diferencia de la célula humana, este parásito no cuenta con mecanismos que le permitan sintetizar poliaminas de novo, por lo que requieren incorporarlas mediante transportadores. Esto demuestra el potencial de TcPAT12 como un interesante objetivo terapéutico para la enfermedad de Chagas[1]. Aquí, informamos una estrategia de búsqueda de nuevos inhibidores de TcPAT12 mediante la aplicación de una campaña de virtual screening. Hemos realizado un enfoque secuencial que implica una búsqueda inicial con filtros basados en ligandos seguido por la aplicación de un método basado en objetivos para decidir a los mejores candidatos.Nuestro enfoque secuencial que implica una búsqueda inicial con filtros basados en ligandos seguido por la aplicación de un método basado en blacos moleculares para decidir a los mejores candidatos, nos permitió seleccionar y adquirir cuatro de ellos. Dos de los compuestos ensayados, Cisaprida y 2-(ciclopentiloxi) fenil] metanamina (Compuesto 3), mostraron efectos inhibitorios sobre la proliferación de epimastigotes de T. cruzi. En el caso de la cisaprida, se verificó que este fármaco interfiere con la captación de putrescina de una manera específica (sin perjudicar la captación de arginina o viabilidad celular). El efecto verificado de Cisaprida sobre la captación de putrescina confirma la capacidad de nuestra secuencia de tamizado virtual para seleccionar compuestos dirigidos a la absorción de poliamina.