Búsqueda asistida por computadora de nuevos agentes terapéuticos para la Enfermedad de Chagas. Descubrimiento de inhibidores del transporte de poliaminas en T. cruzi

ALBERCA L; SBARAGLINI ML; BALCAZAR DE; FRACCAROLI L; TALEVI A; CARRILLO C

Buenos Aires

Simposio; XVII Simposio Internacional Sobre Enfermedades Desatendidas; 2015

Mundo Sano

Introducción: La enfermedad de Chagas afecta a más de 6 millones de personas en Latinoamérica. Actualmente, solo se encuentran disponibles dos fármacos para su tratamiento: benznidazol y nifurtimox; sin embargo ambos presentan serios efectos adversos y eficacia limitada en la etapa crónica de la enfermedad. Por ello, existe la necesidad de encontrar nuevos fármacos que superen estas limitaciones. Las poliaminas son moléculas esenciales para T. cruzi, cuyas permeasas constituyen blancos moleculares novedosos para la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. El reposicionamiento de fármacos presenta grandes ventajas frente a la búsqueda de fármacos de novo, principalmente porque se reducen considerablemente los costos y tiempos requeridos para el desarrollo de un medicamento innovadorMateriales y métodos: Se realizó una búsqueda computacional de posibles compuestos tripanocidas que estén siendo utilizados con otra indicación terapéutica. Se enfocó la búsqueda en inhibidores del transporte de poliaminas, compuestos que participan en funciones esenciales del parásito. Se compiló una base de datos conteniendo análogos estructurales de poliaminas con y sin efecto tripanocida, a partir de la cual se desarrollaron modelos computaciones capaces de identificar compuestos con efecto inhibitorio sobre T. cruzi. Dichos modelos fueron aplicados en una campaña de tamizado virtual, para identificar potenciales tripanocidas entre fármacos utilizados con otras indicaciones terapéuticas. Se eligieron seis compuestos para su evaluación en ensayos de proliferación del parasito (determinación de IC50) y se estudió la inhibición del transporte de putrescina (una poliamina) en presencia/ausencia de los candidatos.Resultados: De la campaña de tamizado virtual se seleccionaron 156 posibles inhibidores del transporte de poliaminas; seis de estos candidatos se evaluaron experimentalmente, tres de ellos mostraron efecto inhibitorio dependiente de la concentración de droga sobre la proliferación de T. cruzi obteniéndose valores de IC50 entre 5 y 50µM. Asimismo, los tres candidatos presentaron inhibición del transporte de putrescina mayor al 50% respecto del control.Conclusiones: Se encontraron compuestos activos (tripanocidas) entre más de 13.000 compuestos que fueron tamizados con una inversión mínima de tiempo y dinero. Además, se obtuvieron resultados in vitro ?para tres de los candidatos? promisorios que justifican el avance a estudios in vivo de infección aguda y crónica. Se refleja en este trabajo la importancia de la estrategia utilizada para la búsqueda de segundos usos médicos de los medicamentos para enfermedades olvidadas.