Virtual screening applied to searching compounds with trypanocidal activity

BELLERA CL; BALCAZAR DE; ALBERCA L; LABRIOLA CA; CARRILLO C; TALEVI A

Buenos Aires

Jornada; V Jornada Conjunta SAB - SAMeR; 2012

SAB

Los progresivos avances en el conocimiento biológico sobre Trypanosoma cruzi, agente causal del Chagas, han permitido el desarrollo de nuevas aproximaciones racionales para diseñar quimioterapias específicas. Un blanco promisorio para dicho diseño es la cruzipaína (catepsina tipo-L cisteínproteasa), principal proteinasa en todos los estadios del parásito. Mediante diseño computacional de fármacos, se realizó una búsqueda racional de nuevos compuestos tripanocidas que inhibieran reversiblemente a la cruzipaína. Utilizando el software Dragon 4.0 y 6.0 y Statistica 10 (Statsoft, 2011) se generó y validó una función discriminante capaz de diferenciar compuestos en dos categorías (Activa e Inactiva) que fue aplicada en el tamizado de la base de datos DrugBank, donde se encuentran compiladas 6516 drogas en desarrollo y aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en clínica. Como resultado fueron identificados 63 candidatos como posibles inhibidores reversibles de cruzipaína. De ellos, fueron seleccionados 7 candidatos y se evaluó su efecto sobre capacidad proliferativa de epimastigotes de T. cruzi y sobre actividad in vitro de cruzipaína. Uno de ellos, la bromocriptina, tradicionalmente usado en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson presentó el mayor efecto, dejando una actividad residual de aprox.62% a 50uM, con una IC50 de 100uM. Los resultados confirman la utilidad del tamizado virtual en la búsqueda racional de segundos usos médicos de fármacos conocidos.