INVESTIGADORES
CAPMANY anahi
congresos y reuniones científicas
Título:
Participación de GTPasas Rab en la biogénesis y desarrollo de la inclusión de Chlamydia trachomatis
Autor/es:
CAPMANY A; DAMIANI MT
Lugar:
Sala de Conferencias de la Facultadde Farmacia y Bioquímica- UBA, Bs.As., Argentina.
Reunión:
Taller; V Taller Internacional de Infecciones por Chlamydia en Humanos y Animales; 2008
Institución organizadora:
Facultadde Farmacia y Bioquímica- UBA.
Resumen:
La fagocitosis constituye el principal mecanismo de defensa del hospedador ante la invasión de microorganismos patógenos. Las bacterias se internalizan en vesículas llamadas fagosomas, los que sufren una extensa remodelación hasta fusionarse con lisosomas y adquirir capacidad hidrolítica y microbicida. Esta “maduración” depende del reclutamiento y liberación secuencial de la membrana del fagosoma de diferentes GTPasas monoméricas de la familia Rab. Existen más de 60 Rabs y cada una regula una etapa específica del transporte vesicular. Las Rabs ciclan continuamente entre el citosol y las membranas, dependiendo de su estado de unión a GDP/GTP y la posesión de una cola lipídica isoprenoide. La presencia de ciertas proteínas Rabs en la membrana fagosomal es crítica para determinar el destino final del fagosoma y la capacidad celular para degradar el patógeno que la parasita. Rab5 participa tempranamente en la biogénesis del fagosoma, mientras que Rab7 se asocia a fagosomas maduros y regula la fusión fagosoma-lisosoma. Hemos demostrado que Rab11 regula la fagocitosis y reciclaje desde el compartimiento fagosomal. Rab14 es una GTPasa involucrada en el tráfico entre el complejo de Golgi y los endosomas, y estrechamente relacionada con RabD que en Dictyostelium regula la fagocitosis, la fusión homotípica entre fagosomas y la formación del fagolisosoma. Ciertos patógenos intracelulares basan su estrategia de supervivencia en la alteración de la dinámica de reclutamiento y/o exclusión de ciertas Rabs de la membrana del fagosoma que los contiene, interfiriendo con la maduración del fagosoma y la formación de un fagolisosoma degradativo. Esto permite que los microorganismos generen un nicho intracelular amigable donde sobrevivir y parasitar a las células hospedadoras. Listeria monocytogenes recluta e inactiva por ADP-ribosilación a Rab5. Mybacterium tuberculosis reside en fagosomas inmaduros enriquecidos en Rab5, Rab14 y Rab22. Salmonella typhimurium bloquea la maduración fagosomal mediante la proteína bacteriana SopE que estimula la unión de Rab5a a GTP y a la membrana fagosomal. Las Chlamydias son parásitos intracelulares estrictos que residen y proliferan en un fagosoma inmaduro, poco acídico, no degradativo llamado inclusión. Las Chlamydias reclutan a la membrana de su inclusión Rabs relacionadas con la vía endocítica temprana y de reciclaje como Rab4 y Rab11; y Rabs involucradas con la vía biosintética y secretoria como Rab6. Así reciben nutrientes exógenos por fusión con endosomas tempranos, y endógenos (especialmente colesterol y esfingolípidos) por fusión con vesículas derivadas del Golgi. No hay reclutamiento de Rab7 y Rab9, Rabs que permitirían la progresión de esta vesícula a fagolisosoma degradativo. Tenemos evidencias que indican que Chlamydia trachomatis LGV recluta activamente Rab11 y Rab14 a la membrana de la inclusión, y que estas Rabs son necesarias en su forma funcional para el desarrollo de la inclusión y la replicación bacteriana. La sobreexpresión de una mutante citosólica de Rab14 que carece del sitio de prenilación (Rab14ΔGCGC) -no se asocia a la membrana de la inclusión- disminuye el tamaño y desarrollo de la inclusión de Chlamydia; al igual que la presencia de la mutante inactiva (en forma GDP) de Rab11 (Rab 11S25N). Estos resultados indican que es necesaria la presencia de Rab11 y Rab14 en la membrana de la inclusión para que ésta pueda desarrollarse normalmente. Es probable que la permanencia de estas Rabs en la membrana fagosomal sea la responsable del bloqueo de la maduración de las inclusiones de Chlamydia, inhiba la fusión a lisosomas y en definitiva sea responsable de la generación de un nicho favorable para su replicación, su persistencia intracelular y la alteración en la presentación de antígenos. En un futuro, fármacos capaces de normalizar la dinámica de las Rabs (tergiversada por el patógeno intracelular) podrían convertirse en una estrategia terapéutica, alternativa a los antibióticos tradicionales, mucho más eficiente e innovadora para tratar infecciones causadas por patógenos intracelulares persistentes.