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El tracto está colonizado por una compleja y diversa comunidad de microorganismos constituida por más de 500 especies diferentes que en conjunto constituyen la microbiota intestinal. Al nacer el intestino es estéril y se coloniza rápidamente. A las 48 h hay 108-109 bacterias / gr de heces. A los 2 años la microbiota está establecida y permanece estable durante la vida del individuo. Cumple diversas funciones entre ellas: digestión, absorción de nutrientes, transformación de sales biliares, facilita el peristaltismo, funciones metabólicas, de síntesis de vitaminas (vitamina K), producción de enzimas, nutrición del epitelio intestinal por acción de AGCC, función barrera, estimula las células de Paneth a producir péptidos antimicrobianos que regulan la colonización y tiene efectos importantes sobre el Sistema Inmune ya que participa en el desarrollo, maduración, mantenimiento del Nº de células inmunes asociadas y en la tolerancia oral. La maduración inmune del neonato, está asociada con la expresión de marcadores de competencia inmunológica. En animales libres de gérmenes se observa ausencia de células IgA+ en mucosa intestinal. Durante la colonización no todos los géneros lo hacen simultáneamente, esa dinámica en la colonización se traduce en la maduración de cél. B IgA+, macrófagos y células dendríticas, que es gradual durante el amamantamiento y posterior al destete hasta alcanzar la adultez inmunológica. En el individuo adulto, la microbiota es responsable de mantener el n° de cél. IgA+, niveles de citoquinas. El papel biológico sobre la mayor o menor contribución de la microbiota Gram (+) y Gram (-) aún está en discusión. Nuestro grupo estudió en forma comparativa bacterias comensales y no comensales no probióticas Gram(+) y Gram (-) en la activación/regulación del SIM a nivel intestinal. Demostramos que tanto las Gram (+) como las Gram (-) inducían aumentos de células IgA+ y de citoquinas+, sin observarse diferencia entre ellas. La citoquina diferencial fue la IL10 que solo fue estimulada por las bacterias Gram (+). Estos estudios nos llevaron a analizar el efecto de bacterias no comensales con características probióticas con capacidad de estimular el SIM. Dichas bacterias están en productos fermentados frescos, como el caso del yogur (Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus y Streptococcus thermophilus) y otras leches fermentadas con lactobacilos y bifidobacterias Estas bacterias permanecen viables en el intestino y ejercen importantes efectos fisiológicos como: mejorar la digestión de la lactosa, modular la función inmunitaria, prevenir infecciones intestinales y prevenir tumores intestinales. Demostramos que estas bacterias probiótcas tienen efecto tanto a nivel local, incrementando el número de células IgA+ en intestino, como tambien en bronquios y mamas, indicando que inducen migración celular. Demostramos que los probióticos interactúan con la CEI e inducen IL6, responsable de la expansión clonal de los linfocitos B IgA+ en lámina propia del intestino. En esta interacción están implicados los receptores Toll (TLR), principalmente TLR2. Posterior a la activación epitelial, se activan las células inmunes de placas de Peyer (PP) y lámina propia de intestino. Los probióticos en ambos sitios incrementaron citoquinas como IFNg, TNFa, macrófagos y células dendríticas. Observamos incrementos en el receptor CD 206 y TLR2, tanto en PP como en lámina propia intestinal. Determinamos que los probióticos activarían la respuesta inmune innata, donde macrófagos y CD juegan un papel preponderante. El hecho de que tanto las bacterias no comensales no probióticas y las probióticas aumentan las cél. citoquinas+ e IgA+ nos lleva a preguntarnos ¿existe un marcador inmunológico que caracterice la cepa probiótica?. Demostramos que la mayor diferencia está en la producción de INFg y TNFa y en la expresión del receptor CD206 inducidas por las bacterias probióticas. Ello nos llevó a proponer un modelo sobre como las bacterias probióticas inducen inmunomodulación del SIM. Cabe preguntarse ¿cómo estos antígenos carentes de factores de virulencia pueden sortean las barreras inespecíficas de defensa del huésped y activar/regular al SIM? ¿Cuáles son las señales diferenciales inducidas? Estudiamos activación de calcineurina vía NFAT, TLR9 y la participación del factor transcripcional NFkB en la producción de citoquinas (TNFa e IL-6) inducidas por bacterias probióticas y LFP y comparamos dicha activación con bacterias no probióticas y comensales. Determinamos la expresión de moléculas CD-80/86. Demostramos que la producción de IL6 y de TNFa fue dependiente de la vía NFkB. LFP estimuló IL6 no así el resto de las bacterias ensayadas. Con respecto a TNFa, solo las bacterias probióticas indujeron aumento de esta citoquina. La activación de calcineurina fue similar en todas las muestras ensayadas y la co-expresión de CD80/86 fue estimulada por las cepas probióticas y LFP no así por las bacterias no probióticas. El conocimiento sobre cómo actúan los probióticos a nivel de intestino son importantes para el mejoramiento de la función inmune a nivel de mucosa intestinal

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