El Compuesto A (CpdA), un novedoso modulador del receptor de glucocorticoides (GR), inhibe la actividad de los factores de transcripción (FTs) T-bet y NF-κB e induce la actividad de GATA-3.

ANTUNICA NOGUEROL, M; LIBERMAN, AC; FERRAZ DE PAULA, V; CASTRO, C.N; DE BOSSCHER, K; GERLO, S; HAEGEMAN, G; PERONE, MJ; ARZT, E

Congreso; LV Reunion de SAIC; 2010

@font-face { font-family: "Arial"; }@font-face { font-family: "Cambria"; }@font-face { font-family: "Arial MT"; }p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal { margin: 0cm 0cm 10pt; font-size: 12pt; font-family: "Times New Roman"; }div.Section1 { page: Section1; } El CpdA es un modulador del GR con propiedades anti-inflamatorias y reducidos efectos secundarios in vivo. Sin embargo, aún no se conocen los mecanismos moleculares implicados en su acción. Previamente demostramos que CpdA induce la actividad transcripcional de GATA-3 (Th2) vía p38 MAPK favoreciendo la diferenciación de linfocitos Th2. El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto de CpdA sobre otros FTs, T-bet (Th1) y NF-κB, con el fin de entender su acción a nivel molecular. Estudiamos la regulación de T-bet por CpdA (10-5 M) en el linfoblastoma T EL-4, y de NF-κB en la línea celular macrofágica RAW 264.7. Utilizamos los elementos de respuesta (RE) de estos FTs y los promotores de INF-γ (Th1), TNF-α e IL-6 (regulados por NF-κB), clonados río arriba del gen de la luciferasa. Analizamos la participación del GR usando el antagonista RU38486 (1uM) y sus versiones mutantes de transrepresión, S425G, y transactivación, A458T. Determinamos la secreción de citoquinas por ELISA. Observamos que CpdA inhibe la actividad de T-bet sobre sus RE (57% vs. control, p<0.01); este efecto no se observa en presencia del mutante de transrepresión del GR. Además, CpdA inhibe la actividad de este FT sobre el promotor de INF-γ (37% vs. control, p<0.01) y su secreción (inhibición total=100% vs. LPS, p<0.01). Demostramos también que CpdA inhibe la actividad de NF-κB inducida por LPS (1ug/ml) sobre sus RE (100% vs. LPS, p<0.01) y sobre los promotores de TNF-α (100% vs. LPS, p<0.01) e IL-6 (100% vs. LPS, p<0.01). Además, disminuye la secreción de ambas citoquinas (100% vs. LPS, p<0.01). Por lo tanto, CpdA inhibiría el desarrollo de respuestas de tipo Th1, al inhibir la actividad de T-bet y favorecer el desarrollo de respuestas de tipo Th2 (GATA-3). Al mismo tiempo, presentaría un efecto anti­inflamatorio generalizado al inhibir la actividad de NF-κB. Estos resultados indican que CpdA posee potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por linfocitos Th1.