EL TRATAMIENTO COMBINADO DE ACIDO RETINOICO CON CISPLATINO MODIFICA PARÁMETROS ASOCIADOS A LA MOTILIDAD CELULAR EN LÍNEAS HUMANAS DE CÁNCER DE PULMÓN A CÉLULAS NO PEQUEÑAS (NSCLC) QUIMIORESISTENTES. IMPLICANCIA DE LAS CÉLULAS MADRE TUMORALES.

BECHIS, ANDRES; BRITEZ NEIRA, DIEGO JAVIER; URTREGER, ALEJANDRO JORGE; TODARO, LAURA BEATRIZ

CABA

Jornada; XXXV Jornadas multidisciplinarias de oncología; 2022

Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"

El tratamiento con cisplatino (CDDP) sigue siendo una terapia estándar para el cáncer de pulmón a células no pequeñas (NSCLC), sin embargo resulta frecuente la adquisición de resistencia donde las células madre tumorales (CSC) podrían estar asociadas. En este sentido, el Sistema del Ácido Retinoico ha sido implicado en el mantenimiento de dichas CSC, convirtiéndolo en un posible blanco terapéutico para esta subpoblación. Nuestro objetivo fue evaluar la participación del ácido trans-retinoico (ATRA) en la modulación del crecimiento en un contexto de quimioresistencia en líneas celulares humanas de NSCLC. Para ello, nuestro grupo de trabajo ha desarrollado dos variantes resistentes a CDDP de las líneas celulares humanas de NSCLC A549 (A549cpr) y NCI-H125 (H125cpr). Las monocapas de las líneas controles y resistentes a CDDP fueron tratadas con ATRA (1μM) y/o CDDP por 72hs. Hemos observado que, si bien el tratamiento con CDDP inhibió el crecimiento celular, el tratamiento con ATRA solo o en combinación, no modificó este parámetro. En este sentido, decidimos explorar la expresión de los principales Receptores Retinoicos (RARs) y hemos evidenciado que se expresan todos los isotipos. Además, ambas líneas resistentes a CDDP muestran poseer una relación RARβ/RARγ menor, dando cuenta de un fenotipo menos diferenciado. En este contexto, observamos un aumento en la expresión de genes pluripotenciales (NANOG/OCT4) en estas líneas con respecto a sus controles, evidenciando además en sus oncoesferas (población celular enriquecida en CSC) una tasa de crecimiento acelerada. En cuanto al estudio de parámetros celulares, observamos que las variantes resistentes a CDDP presentan menor capacidad adhesiva y migratoria con respecto a las controles. El tratamiento combinado de ATRA y CDDP revierte la adhesión volviendo a parámetros comparables a la línea control mientras que acentúa la inhibición de la migración. Por otro lado, la capacidad migratoria aumentó en presencia de los tratamientos en las líneas control. En conjunto, nuestros resultados refuerzan la hipótesis de que la resistencia a cisplatino puede estar mediada por un incremento en la renovación de CSC. Estos hallazgos nos llevan a proponer diferentes terapias de combinación dirigidas contra esta subpoblación celular, como podría ser la utilización del ATRA para favorecer su diferenciación y sensibilización frente a la terapia con cisplatino.