Simulación computacional del mecanismo de acción de la Enzima Farnesil Pirofosfato Sintasa

V. M. SÁNCHEZ; L. SIGMAN; A. G. TURJANSKI

Termas de Río Hondo-Sgo del Estero, Abril de 2005

Congreso; XIV Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2005

La enzima farnesil pirosfosfato sintasa (FPPS) cumple un rol fundamental en la farnesilación de diversas proteínas, proceso necesario para su inserción en membranas. Dicha enzima también cataliza una reacción que consiste en la condensación de isopentil pirofosfato con dimetil alil pirofosfato para dar geranil pirofosfato. Esta especie es un precursor de isoprenoides, compuestos que participan de una gran diversidad de reacciones in vivo. Los isoprenoides son componentes esenciales de la membranas celulares, median las reacciones celulares redox, e intervienen en la transducción de señales, entre otros procesos. Esta enzima seha encontrado en varias especies patogénicas, como S. brucei, y T. cruzi, y se ha reportado que su inhibición reduce el crecimiento del microorganismo, por lo que su estudio reviste importancia en cuanto al diseño de inhibidores como agentes terapéuticosEn este trabajo se realiza un aporte a la comprensión del mecanismo de acción de la enzima farnesil pirosfosfato sintasa (FPPS) mediante el empleo de técnicas de simulación híbridas cuántico-clásicas (QMMM) a nivel de la teoría del funcional de la densidad (DFT). Se utilizó como estructura de partida la estructura cristalográfica de la FPPS de e. Coli, dado que se encuentra cristalizada tanto con los sustratos como con el inhibidor risedronato.Se investigó la reacción de los sustratos isopentil pirofosfato con dimetil alil pirofosfato para dar como producto geranil pirofosfato. Se calcularon los perfiles de energía potencial tomando como coordenada de reacción la distancia entre el carbono C1 del isopentil pirofosfato y el carbono C5 del dimetil alil pirofosfato.Se determinó la existencia de un intermediario con carácter carbocatiónico, fuertemente estabilizado por la proteína. Se exploraron las bases moleculares de la actividad catalítica y del mecanismo de inhibición, analizando el rol de los diferentes aminoácidos vecinos al sitio de reacción en la estabilización delintermediario y del inhibidor risedronato.