LOS EFECTOS APOPTÓTICO Y ANTIPROLIFERATIVO DE LA PROLACTINA MANTIENEN LA HOMEOSTASIS TISULAR ADENOHIPOFISARIA: POSIBLE ROL DE LA PROLACTINA EN LA PATOGÉNESIS DE TUMORES ADENOHIPOFISARIOS

FERRARIS J; ZARATE S; JAITA G; OGANDO M; GOTTARDO MF; EIJO G; MAGRI ML; JULIEN AUFFRET; SEILICOVICH A; NADINE BINART; VINCENT GOFFIN; DANIEL PISERA

Mar del Plata

Congreso; LVIII REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2013

SAIC

El receptor de prolactina (PRLR) se expresa en células adenohipofisarias, por lo que una de las principales células blanco sobre las cuales la prolactina (PRL) puede actuar son los propios lactotropos que la secretan. Aunque clásicamente la PRL fue propuesta como un factor trófico para las células adenohipofisarias, recientemente hemos observado que la inhibición in vivo de la señalización del receptor de PRL aumenta la tasa de proliferación celular y el peso de la adenohipófisis, sugiriendo que la PRL ejerce un efecto anti proliferativo. Además, demostramos que la PRL actúa en forma directa como un factor autocrino/ paracrino antiproliferativo y proapoptótico en la adenohipófisis. El proceso de renovación celular adenohipofisaria en hembras involucra ciclos de proliferación y apoptosis que son regulados hormonalmente a lo largo de cada ciclo estral. En la rata, la apoptosis en la adenohipófisis se observa principalmente durante el proestro, mientras que la mayor tasa de proliferación ocurre en el estro. Los niveles de PRL presentan un pico en su secreción durante el proestro. Dado que este pico de secreción de PRL coincide con la mayor tasa de apoptosis durante el ciclo estral y que esta hormona induce apoptosis e inhibe la proliferación de células adenohipofisarias y, nuestra hipótesis es que la PRL participa en la modulación de la renovación celular adenohipofisaria durante el ciclo estral. En el presente trabajo evaluamos el efecto in vivo agudo de la PRL sobre la proliferación y apoptosis en la adenohipófisis en ratas hembras ovariectomizadas (OVX). La administración de PRL (1 mg/Kg, i.p, 6h) aumentó el porcentaje de células hipodiploides (C: 10.0 ± 1.1, PRL 21.9 ± 5.3, p<0.05, test t), disminuyó el porcentaje de células BrdU positivas (C: 6.5 ± 0.3, PRL: 3.3 ± 0.2 p<0.05, test t) y redujo el porcentaje de células en la fase G2/M del ciclo celular (C: 9.4 ± 1.6, PRL: 5.0 ± 0.6, p<0.05, test t). La dopamina, que es el principal regulador de la liberación de PRL, induce apoptosis e inhibe la proliferación de lactotropos. Para evaluar si las acciones de la PRL podrían ser consecuencia de un incremento concomitante en los niveles de dopamina, administramos sulpirida, un antagonista dopaminérgico. La hiperprolactinemia aguda inducida en ratas OVX por sulpirida (5 mg/kg, i.p., 6h) indujo apoptosis (C: 5.6 ± 0.7, SULPIRIDA 13.5 ± 2.5, p<0.05, test t) e inhibió la proliferación de células adenohipofisarias (C: 6.2 ± 0.6, SULPIRIDA: 3.4 ± 0.8, p<0.05, test t), sugiriendo un efecto directo de la PRL independiente de la acción dopaminérgica. Para evaluar si la apoptosis es regulada por PRL durante el ciclo estral, utilizamos ratones knock out (KO) para el PRLR. Ratones hembras wilde type (WT) y KO para el PRLR fueron sacrificadas en proestro o diestro. Evaluamos en cortes histológicos de hipófisis la apoptosis, mediante la técnica de TUNEL, y la proliferación, mediante la incorporación BrdU. Observamos una mayor tasa de apoptosis en proestro respecto del diestro en hembras WT. En ratones KO, observamos una disminución de la tasa de apoptosis tanto en proestro (p) como en diestro (d) (WTp: 1.40 ± 0.50 WTd: 0.50 ± 0.07, KOp: 0.03 ± 0.02, KOd 0.10 ± 0.05, p<0.05, ANOVA). El 75% de las células apoptóticas en proestro correspondieron a lactotropos, indicando un efecto de la PRL específico sobre esta población celular. En conclusión, estos resultados sugieren que el pico de PRL del proestro es una señal proapoptótica durante el ciclo estral. La PRL puede actuar localmente en la adenohipófisis, ejerciendo efectos proapoptóticos y antiproliferativos los cuales intervendrían en el mantenimiento de la homeostasis tisular en la pituitaria. Deficiencias en estas acciones podrían resultar en hiperplasia pituitaria y el eventual desarrollo de tumores