NUEVO DERIVADO DE DEMECLOCICLINA SIN ACTIVIDAD ANTIBIÓTICA Y CON MEJORADAS PROPIEDADES NEUROPROTECTORAS

TOMAS GRAU, RH; GONZALEZ LIZARRAGA, MF; PLOPER, D; AVILA, CÉSAR L.; SOCIAS, B; BESNAULT, P; TOURVILLE, AURORE; SALADO, C; RAISMAN VOZARI, R; MICHEL, PATRICK P.; FIGADÈRE, B; CHEHÍN, R

Tafí del Valle

Jornada; XXXIX Jornadas Científicas de la Asociación de Biología de Tucumán; 2022

Asociación de Biología de Tucumán

Las tetraciclinas (TC), además de su conocida actividad antibiótica, ejercen una variedad de accionesbiológicas. Recientemente, la demeclociclina (DMC) fue seleccionada como un “hit compound” por supotencial de prevenir la neurodegeneración inducida por la agregación de la proteína a-Sinucleina (aS). Sinembargo, su propiedad antibiótica impide su reposicionamiento para el tratamiento de enfermedades crónicascomo la enfermedad de Parkinson (EP). Por ello, el objetivo del presente trabajo fue diseñar una moléculacon reducida actividad antibiótica y mejoradas propiedades neuroprotectoras. Para ello, se partió de lamolécula precursora DMC a la cual se quitó el grupo dimetilamino de la posición 4, con la reducción delgrupo hidroxilo en la posición 12A del anillo A. Las propiedades evaluadas de la nueva molécula llamadaDDMC fueron: i) actividad antibiótica, ii) inocuidad, iii) capacidad antiagregante de aS in vitro y en célulasSHSY5Y, iv) función antiinflamatoria en cultivo celular primario de las fibras de aS formadas en presenciade DDMC (aSPFF:DDMC). La nueva molécula resultante doblemente reducida, DDMC, mostró: a) actividadantibiótica residual frente a cepas GRAM + y -, b) nula toxicidad en modelos celulares dopaminérgicos, c)disminución de la agregación de aS in vitro, d) reducción en la liberación de factores pro inflamatorios encultivos microgliales. En conjunto, estos resultados posicionan a DDMC como un nuevo candidato afármaco multimodal con propiedades prometedoras para estudios preclínicos en EP y otras sinucleinopatías