Rol de la p38 MAPK en la modulación de las actividades biológicas del GR

FRANCO DL, TANOS T, DOMAICA C, COSTAS M, COSO O

Mar del Plata

Simposio; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2003

El receptor de glucocorticoides (GR) es un receptor de hormonas esteroideas capaz de regular tanto directa como indirectamente genes que están involucrados en la diferenciación celular, en la selección tímica y en la inflamación. Si bien el cortisol actúa como primera señal en la activación de las funciones regulatorias del receptor, la activación transcripcional del GR también es modulada por fosforilación, siendo esta última llevada a cabo entre otras por, proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs). Los miembros más representativos de esta familia son Erk2, JNK y p38. El objetivo del presente trabajo fue investigar el rol de p38 en la regulación de las actividades biológicas del receptor de glucocorticoides. Resultados: Nosotros observamos una interacción física entre el GR y p38, JNK y Erk2 a través de ensayos de co-inmunoprecipitación. También observamos que el GR es sustrato de fosforilación de estas quinasas en ensayos de fosforilación in vitro. Células L-929 estimuladas con TNF-a y Dexametasona (Dex) mostraron colocalización de p38 y GR en núcleo tanto por microscopía confocal como por western-blots de fracciones subcelulares. Se pudo observar una activación transcripcional del GR cuando células L-929 fueron transfectadas con MKK6, un activador de la vía de p38, y esta activación se vio disminuída en presencia del inhibidor específico de p38 (SB203580). Finalmente con el objetivo de determinar las consecuencias de esta interacción en el destino celular, observamos una disminución en la sobrevida de las células tratadas con TNF-a+Dex+SB203580, comparada con el tratamiento con TNF-a+Dex . Conclusión: La p38 interactúa con el GR, induce su fosforilación, incrementa su actividad transcripcional y media el rol protector del GR a la apoptosis inducida por TNF-a. Este trabajo abre nuevas perspectivas en el estudio de cascadas de trasducción de señales que regulan al GR y p38 las cuales pueden ser relevantes para el desarrollo de órganos o la diferenciación celular.