El bloqueo del TNFα permite superar la resistencia al trastuzumab en cáncer de mama HER2 positivo

MERCOGLIANO, MARÍA FLORENCIA; DE MARTINO, MARA; INURRIGARRO, GLORIA; FRAHM, ISABEL; VENTURUTTI, LEANDRO; RIVAS, MARTÍN A.; ELIZALDE, PATRICIA V.; SCHILLACI, ROXANA

Mendoza

Congreso; XIII Jornadas de Mastología; 2014

Sociedad Argentina de Mastología

La sobreexpresión del HER2 se asocia con mal pronóstico y representa el ~20% de los carcinomas mamarios (CM) invasores. El trastuzumab es la terapia elegida para dichos pacientes. Los fenómenos de resistencia intrínseca y adquirida limitan el beneficio clínico de este tratamiento. Previamente demostramos que el TNF es capaz de transactivar al ErbB-2 y de generar resistencia in vitro al trastuzumaba. El objetivo de este trabajo fue explorar la participación del TNFα en la resistencia in vivo al trastuzumab. Utilizamos la línea celular sensible al trastuzumab, BT-474, que modificamos para que sobreexprese TNF y las líneas resistentes intrínsecas JIMT-1 y KPL-4, las cuales fueron xenoinjertadas en ratones nude. Demostramos que la sobreexpresión del TNF convierte al tumor BT-474 en resistente al trastuzumab. Asimismo, el bloqueo del TNF por etanercept (proteína de fusión entre IgG y receptor tipo 1 de TNF), sensibilizó a los tumores JIMT-1 y KPL-4 al trastuzumab, causando su regresión. Similares resultados fueron observados en ensayos de proliferación in vitro. Interesantemente comprobamos, por inmunohistoquímica y Western Blot, que el bloqueo de TNFα en tumores JIMT-1 produce la disminución de mucina 4 (MUC4), glicoproteína de membrana, y el consecuente desenmascaramiento del HER2, permitiendo la unión del trastuzumab y su posterior acción. Nuestros resultados sugieren que el bloqueo de TNFα es una herramienta prometedora para superar la resistencia al trastuzumab y que la determinación de MUC4 podría utilizarse para predecir la respuesta a terapia en CM HER2 positivos. aRivas et al. Breast Cancer Res Treat 2010, 122: 111-124.