Mecanismos de resistencia al cisplatino (CDP) mediados por glutation (GSH), cistamina (CSM) y B-mercaptoetanol (BME

RONCI N; OLEA D; MIRA A; LOPEZ-LARRAZA D

Ciudad de Mar del Plata

Congreso; Congreso Conjunto de Sociedades Biomédicas; 2004

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El GSH puede unirse al CDDP y expulsarlo de la célula, reduciendo los aductos CDDP-ADN. No se sabe si otros tioles de diferente tamaño, carga y nucleofilicidad comparten esta capacidad. Aquí se estudió en qué medida, el agregado de estos tioles previo o posterior al CDDP, afectaba la frecuencia de aductos y la supervivencia celular de células humanas. En células linfoblastoideas, la CL50 del CDDP (que produce una mortalidad celular del 50%) fue de 2±0.4µM y la D63 (dosis que reduce las amplificaciones de PCR en 63% y produce 1 aducto/cadena) de 70±10 µg/ml. El agregado de GSH antes del CDDP, aumentó la supervivencia (70±7 % a 2 µM CDDP) y redujo la frecuencia de los aductos (0.51±0,15 aductos/cadena a 70 µg/ml). El agregado postratamiento aumentó la supervivencia (74±5%), pero no modificó el nivel de aductos (1,1±0,23). La CSM y el BME pre y postratamiento aumentaron la supervivencia (alrededor de un 25%) pero no modificaron la frecuencia de aductos. Luego analizamos la supervivencia y la frecuencia de aductos en presencia y ausencia de GSH, en leucocitos de 5 pacientes con cáncer de pulmón que habían respondido a terapias con esta droga (R) y 5 que no (NR). La CL50 y la D63 de R fue de 1,8±0,4 µM y 45±10 µg/ml. En los NR fueron 4,5±0,6 µM y 109±30 µg/ml. Cuando se eliminó el GSH con sulfoxin butionina, de los leucocitos de NR, la CL50 produjo una mortalidad de 75±10% y la D63, una frecuencia de 2±0,25 aductos. Al agregar GSH a los leucocitos de los R, la CL50 produjo una mortalidad de 30±5% y la D63, una frecuencia de aductos de 0,56±0,15. El GSH y el ADN competirían por el CDDP y sería por ello que el agregado de GSH antes que la droga disminuye la frecuencia de aductos, pero no si se agrega después. Los otros dos tioles no se unen a la droga y por ello no afectarían la frecuencia de aductos. Los tres tioles neutralizan radicales libres y así aumentarían la supervivencia celular. Una concentración de GSH anormal sería un factor determinante de resistencia al CDDP. El GSH y el ADN competirían por el CDDP y sería por ello que el agregado de GSH antes que la droga disminuye la frecuencia de aductos, pero no si se agrega después. Los otros dos tioles no se unen a la droga y por ello no afectarían la frecuencia de aductos. Los tres tioles neutralizan radicales libres y así aumentarían la supervivencia celular. Una concentración de GSH anormal sería un factor determinante de resistencia al CDDP. El GSH y el ADN competirían por el CDDP y sería por ello que el agregado de GSH antes que la droga disminuye la frecuencia de aductos, pero no si se agrega después. Los otros dos tioles no se unen a la droga y por ello no afectarían la frecuencia de aductos. Los tres tioles neutralizan radicales libres y así aumentarían la supervivencia celular. Una concentración de GSH anormal sería un factor determinante de resistencia al CDDP. El GSH y el ADN competirían por el CDDP y sería por ello que el agregado de GSH antes que la droga disminuye la frecuencia de aductos, pero no si se agrega después. Los otros dos tioles no se unen a la droga y por ello no afectarían la frecuencia de aductos. Los tres tioles neutralizan radicales libres y así aumentarían la supervivencia celular. Una concentración de GSH anormal sería un factor determinante de resistencia al CDDP. El GSH y el ADN competirían por el CDDP y sería por ello que el agregado de GSH antes que la droga disminuye la frecuencia de aductos, pero no si se agrega después. Los otros dos tioles no se unen a la droga y por ello no afectarían la frecuencia de aductos. Los tres tioles neutralizan radicales libres y así aumentarían la supervivencia celular. Una concentración de GSH anormal sería un factor determinante de resistencia al CDDP. El GSH y el ADN competirían por el CDDP y sería por ello que el agregado de GSH antes que la droga disminuye la frecuencia de aductos, pero no si se agrega después. Los otros dos tioles no se unen a la droga y por ello no afectarían la frecuencia de aductos. Los tres tioles neutralizan radicales libres y así aumentarían la supervivencia celular. Una concentración de GSH anormal sería un factor determinante de resistencia al CDDP.